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SGLT2阻害薬の作用機序から血糖値が高値でなくともケトアシドーシス（euglycemic ketoacidosis; 正常血糖ケトアシドーシス）が発現することがあります。
通常の糖尿病性ケトアシドーシスでは、インスリンが不足することにより高血糖、高ケトン血症、アシドーシスをきたします。
SGLT2阻害薬を服用している患者さんでは、インスリンが不足しても、SGLT2阻害薬のインスリン非依存的血糖降下作用により血糖値が高値にならない場合があります。
正常血糖ケトアシドーシスの場合は、治療初期から十分なブドウ糖とインスリンの補充が必要となります。
ケトアシドーシスはインスリンが不足することにより引き起こされるため、特に1型糖尿病患者さんでは注意が必要です。「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」では、
「１型糖尿病患者の使用には一定のリスクが伴うことを十分に認識すべきであり、使用する場合は、十分に臨床経験を積んだ専門医の指導のもと、患者自身が適切かつ積極的にインスリン治療に取り組んでおり、それでも血糖コントロールが不十分な場合にのみ使用を検討すべきである。」と記載されています。
患者さんが、悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害などの症状を訴えた場合は、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性があります。血中または尿中ケトン体を測定してください（正確な診断には血中ケトン体測定が必要です）。
インスリン作用が不足している可能性があります。
糖質不足により、脂肪酸代謝が亢進し、血中のケトン体が増加している可能性があります。
外傷や炎症、インスリン拮抗ホルモンの亢進によりインスリン抵抗性が増大し、インスリン作用不足を招き、血中ケトン体が増加する可能性があります。
脱水によりケトアシドーシスへの進展や重症化を助長するおそれがあります。
糖尿病性ケトアシドーシスを含むケトアシドーシスの主な初期症状としては、悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害などが発現します。
身体所見では、Kussmaul大呼吸（過呼吸）、呼気のアセトン臭、口腔粘膜の乾燥、低血圧、頻脈などが主なものとなります。
検査所見は以下のようになっており、血糖値だけで判断せず、正確な診断のためには血中ケトン体の測定が必要です。
検査所見
日本糖尿病学会編・著：糖尿病治療ガイド2022-2023, p83, 文光堂, 2022より引用
1型糖尿病患者さんにおいてインスリン製剤を減量する場合、ケトアシドーシスなどのリスクが高まるため、過度の減量に注意してください。「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」では、「１型糖尿病患者の使用には一定のリスクが伴うことを十分に認識すべきであり、使用する場合は、十分に臨床経験を積んだ専門医の指導のもと、患者自身が適切かつ積極的にインスリン治療に取り組んでおり、それでも血糖コントロールが不十分な場合にのみ使用を検討すべきである。」と記載されています。
悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害などを伴う場合には、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性があります。血中または尿中ケトン体を測定してください（正確な診断には血中ケトン体測定が必要です）。
スーグラ®︎錠の１型糖尿病患者さんを対象とした国内臨床試験では血中ケトン体増加10.4%（21例/201例）、ケトーシス3.0%（6例/201例）、尿中ケトン体陽性、ケトン尿各1.5%（3例/201例）が認められています。
血中ケトン体増加のため1例が投与中止に至りました。
２型糖尿病患者さんを対象とした国内臨床試験では血中ケトン体増加0.2%（4例/1,669例）、尿中ケトン体陽性0.4%（7例/1,669例）が認められています。
また、頻度不明ですが市販後の副作用報告においてケトアシドーシスが報告されています。
スーグラ錠 市販直後調査結果のご報告［1型糖尿病］［調査実施期間：2018/12/21～2019/6/20］
スーグラ錠 市販直後調査および市販直後調査後の継続安全性監視・情報提供活動結果のご報告［2型糖尿病］［調査実施期間：2014/4/17～2015/4/16］
ケトアシドーシスの初期症状を分かりやすく説明し、症状を感じた場合は直ちに医療機関を受診するようご指導ください。
スーグラ®︎錠はインスリン製剤の代替薬ではないことを説明し、インスリン量が不足しないよう、インスリン投与を止めないよう指導をお願いします。
インスリンポンプの不具合に備えて、インスリン製剤（ペン型）を携帯するようご指導ください。
初期治療は十分な輸液と電解質の補正およびインスリンの適切な投与です。
①輸液と電解質の補正
②インスリン投与
インスリン少量持続静注法が原則である。速効型インスリンを0.1単位/kg体重/時の速度でポンプを用いて静脈内持続注入する。
日本糖尿病学会編・著：糖尿病治療ガイド2022-2023, p81, 文光堂, 2022より引用
正常血糖ケトアシドーシス治療に関しては初期からの積極的なブドウ糖投与も考慮ください。
正常血糖ケトアシドーシスの治療法として、海外では以下のプロトコールが使用されています。
STICHプロトコール
STop SGLT inhibitor：直ちにSGLT２阻害薬の服用を中止する
Inject bolus insulin：速効型インスリンを投与する
Consume 30 g carbohydrates：炭水化物を30ｇ摂取する
Hydrate (drink water)：水分を補給する
Garg SK, et al.: Diabetes Technol Ther. 2018;20(9):571-575より引用
STOP DKAプロトコール
Symptomatic →STOP SGLTi：直ちにSGLT2阻害薬の服用を中止する
Test ketones and glucose every 2-4 hours：2～4時間毎にケトン体と血糖値を測定
Oral ingestion of fluid and carbohydrates：2時間毎に水分を250～500mL、2～4時間毎に炭水化物を30～60ｇ摂取
Protocol instructions for supplemental insulin and carbohydrates：STOP DKA tableに従ってインスリンおよび炭水化物を補給
Goldenberg RM, et al.: Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2192-2202より引用
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