ゾスパタ ベーシックガイド

作用機序

FLT3の役割とFLT3遺伝子変異

FLT3リガンドがFLT3受容体に結合すると、チロシンキナーゼが活性化され、正常な血液細胞の分化・増殖が正に制御されます。FLT3は白血病細胞では過剰発現がみられ、またAML患者の約30%にFLT3-ITD変異が認められます。FLT3はITD変異やTKD変異等の活性化変異が生じると、リガンドが結合しなくとも、常に活性化し下流シグナルの活性化を介して、白血病細胞の増殖を促進します。

ゾスパタの作用機序

ゾスパタはチロシンキナーゼ阻害作用を有し、FLT3-ITD変異、FLT3-TKD変異のいずれの変異のあるFLT3に対しても阻害活性を示します。これらの作用によりFLT3を介したシグナル伝達を阻害し、FLT3遺伝子変異を有する白血病細胞の増殖、生存を抑制すると考えられます。

各種チロシンキナーゼに対する阻害作用(in vitro

ギルテリチニブは、FLT3に対して阻害活性を示し、IC50値は0.29nMでした。
一方、c-KITに対しては阻害活性が低く、そのIC50値は230nMでした。

n=1、duplicate

NPM1:nucleophosmin 1(ヌクレオフォスミン 1)、ALK:anaplastic lymphoma kinase(未分化リンパ腫キナーゼ)、LTK:leukocyte tyrosine kinase(白血球チロシンキナーゼ)、AXL:AXL tyrosine kinase(AXLキナーゼ)、TRKA:tropomyosin receptor kinase A(トロポミオシン受容体キナーゼA)、ROS:ROS tyrosine kinase(ROSキナーゼ)、RET:RET tyrosine kinase(RETキナーゼ)、MER:MER tyrosine kinase(MERキナーゼ)、EML4:echinoderm microtubule-associated protein-like 4(棘皮動物微小管結合蛋白質様4)、KIT:KIT tyrosine kinase(KITキナーゼ)

【方法】 79種のチロシンキナーゼに対するギルテリチニブフマル酸塩(1又は5nmol/L)の阻害活性を調べた。処置濃度は、ギルテリチニブ換算値で記載した。

1)承認時評価資料
2)Mori M, et al.: Invest New Drugs. 2017; 35(5): 556-65.
本論文の研究資金はAstellas Pharmaから提供を受けたものである。

FLT3-ITD/TKD変異に対する作用(in vitro

ギルテリチニブは、FLT3-ITD変異、FLT3-TKD変異のいずれの変異のあるFLT3に対しても細胞増殖を抑制しました。

Ba/F3細胞(C3H系統マウス由来IL-3依存性proB細胞株):
マウスproB細胞由来の細胞株であり、サイトカイン依存性に増殖する。
遺伝子導入により様々な造血モデルに利用されている。

【方法】 変異型FLT3(FLT3-ITD、FLT3-TKD又はそのいずれも併せ持つFLT3-ITD-TKD)を発現させたBa/F3細胞の増殖に対する作用を調べた。また、FLT3リン酸化に対するギルテリチニブフマル酸塩(0.1、1又は10nmol/L)の作用を溶媒対照群と比較した。処置濃度は、ギルテリチニブ換算値で表記した。

社内資料(変異型ヒトFLT3発現細胞(マウス由来)・薬理作用)


関連ページ

アステラス製薬株式会社の医療関係者向け情報サイトに​アクセスいただき、ありがとうございます。​

本サイト(Astellas Medical Net)は、日本国内の医療提供施設にご勤務されている医療従事者を
対象としています。該当されない方はご登録・ご利用いただけませんので、予めご了承ください。

アステラスの企業サイトをご利用の方はこちらからご覧ください。 

会員の方

会員登録されていない方

医療従事者の方は、会員限定コンテンツを除いたアステラスメディカルネットサイトの一部をご覧いただけます。
会員登録すると、製品に関する詳細な情報や領域ごとの最新情報など、会員限定のコンテンツが閲覧できます。

会員向けコンテンツをご利用の方

会員になると以下のコンテンツ、サイト機能をご利用いただけます。 

会員限定コンテンツの閲覧

ニュースや読み物、動画やWEBセミナーなど、
日々役立つ豊富な情報が閲覧可能になります。

情報収集サポート機能の利用

ブックマークやWEBセミナー予約など、手軽に、
効率的に情報を収集・共有いただける機能を
ご利用いただけます。