作用機序
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FLT3の役割とFLT3遺伝子変異 -
ゾスパタの作用機序
FLT3の役割とFLT3遺伝子変異
FLT3リガンドがFLT3受容体に結合すると、チロシンキナーゼが活性化され、正常な血液細胞の分化・増殖が正に制御されます。FLT3は白血病細胞では過剰発現がみられ、またAML患者の約30％にFLT3-ITD変異が認められます。FLT3はITD変異やTKD変異等の活性化変異が生じると、リガンドが結合しなくとも、常に活性化し下流シグナルの活性化を介して、白血病細胞の増殖を促進します。
ゾスパタの作用機序
ゾスパタはチロシンキナーゼ阻害作用を有し、FLT3-ITD変異、FLT3-TKD変異のいずれの変異のあるFLT3に対しても阻害活性を示します。これらの作用によりFLT3を介したシグナル伝達を阻害し、FLT3遺伝子変異を有する白血病細胞の増殖、生存を抑制すると考えられます。
各種チロシンキナーゼに対する阻害作用（in vitro）
ギルテリチニブは、FLT3に対して阻害活性を示し、IC50値は0.29nMでした。
一方、c-KITに対しては阻害活性が低く、そのIC50値は230nMでした。
n=1、duplicate
NPM1：nucleophosmin 1（ヌクレオフォスミン 1）、ALK：anaplastic lymphoma kinase（未分化リンパ腫キナーゼ）、LTK：leukocyte tyrosine kinase（白血球チロシンキナーゼ）、AXL：AXL tyrosine kinase（AXLキナーゼ）、TRKA：tropomyosin receptor kinase A（トロポミオシン受容体キナーゼA）、ROS：ROS tyrosine kinase（ROSキナーゼ）、RET：RET tyrosine kinase（RETキナーゼ）、MER：MER tyrosine kinase（MERキナーゼ）、EML4：echinoderm microtubule-associated protein-like 4（棘皮動物微小管結合蛋白質様4）、KIT：KIT tyrosine kinase（KITキナーゼ）
【方法】 79種のチロシンキナーゼに対するギルテリチニブフマル酸塩（1又は5nmol/L）の阻害活性を調べた。処置濃度は、ギルテリチニブ換算値で記載した。
1）承認時評価資料
2）Mori M, et al.: Invest New Drugs. 2017; 35（5）: 556-65.
本論文の研究資金はAstellas Pharmaから提供を受けたものである。
FLT3-ITD/TKD変異に対する作用（in vitro）
ギルテリチニブは、FLT3-ITD変異、FLT3-TKD変異のいずれの変異のあるFLT3に対しても細胞増殖を抑制しました。
Ba/F3細胞（C3H系統マウス由来IL-3依存性proB細胞株）：
マウスproB細胞由来の細胞株であり、サイトカイン依存性に増殖する。
遺伝子導入により様々な造血モデルに利用されている。
【方法】 変異型FLT3（FLT3-ITD、FLT3-TKD又はそのいずれも併せ持つFLT3-ITD-TKD）を発現させたBa/F3細胞の増殖に対する作用を調べた。また、FLT3リン酸化に対するギルテリチニブフマル酸塩（0.1、1又は10nmol/L）の作用を溶媒対照群と比較した。処置濃度は、ギルテリチニブ換算値で表記した。
社内資料（変異型ヒトFLT3発現細胞（マウス由来）・薬理作用）
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