■目的
初回治療後に再発又は初回治療に難治性のFLT3遺伝子変異陽性のAML患者におけるゾスパタの有効性
及び安全性をサルベージ化学療法と比較する。

■試験デザイン
多施設共同、非盲検、無作為化試験

■対象
再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性のAML患者　371例
〈選択基準・除外基準〉
文書による同意が得られ、全ての選択基準を満たし除外基準のいずれにも該当しない成人の男女を組み入れた。女性の場合は妊娠の可能性がないこと又は妊娠する可能性のある患者は、本試験期間中及び治験薬の最終投与後180日間は妊娠しないことに同意している等を条件とし、男性で女性パートナーに妊娠の可能性がある場合はバリア法に加えて、各地域で認められた基準に基づく非常に効果的な避妊法を使用することとした。ECOG PSのスコアが2以下、あらかじめ選択されたサルベージ化学療法に適格であること等を組み入れ基準として設定した。

■投与方法
ゾスパタ群又はサルベージ化学療法群に2：1の割合で無作為に割り付けた。
〈ゾスパタ群〉
ゾスパタ120mgを空腹時に1日1回、28日サイクルで連日経口投与した。
〈サルベージ化学療法群〉
以下のいずれかを選択した。
・LoDAC：シタラビン20mgを1日2回、皮下又は静脈内注射で10日間投与した。
・AZA：アザシチジン75mg/m²を1日1回、皮下又は静脈内注射で7日間投与した。
・MEC：ミトキサントロン^†8mg/m²/日、エトポシド100mg/m²/日、シタラビン^†1,000mg/m²/日を静脈内注射で5日間（Day 1～5）投与した。
・FLAG-IDA：G-CSF^† 300μg/m²/日を皮下又は静脈内注射で5日間（Day 1～5）、フルダラビン30mg/m²/日及びシタラビン2,000mg/m²/日を静脈内注射で5日間（Day 2～6）、イダルビシン^†10mg/m²/日を静脈内注射で3日間（Day 2～4）投与した。

†：本邦における承認用法・用量は下記の表をご参照ください。

■評価項目
主要評価項目：全生存期間（OS）、ゾスパタ群のCR/CRh割合＊
主要副次評価項目：無イベント生存期間（EFS）、CR割合
副次評価項目：寛解持続期間、CR/CRh割合、CRh割合、CRc割合、輸血非依存移行割合及び輸血非依存継続割合、移植割合、無白血病生存期間（LFS）、簡易倦怠感尺度（BFI）、安全性
その他の評価項目：CRp、CRi、PR割合、最良効果、寛解までの期間

＊：第1回中間解析時の主要評価項目であり、最終解析時の主要評価項目として設定されていない。
CR：完全寛解、CRh：部分的血液学的回復を伴う完全寛解、CRc：複合完全寛解（CR+CRp+CRi）、CRp：血小板未回復の完全寛解、CRi：好中球未回復の完全寛解

■有効性の解析計画
片側検定での全体の有意水準（片側検定：0.025）を2つの主要評価項目（CR/CRh割合及びOS）に割り当て、CR/CRh割合に対して0.0005、OSに対して0.0245とした（両側検定では、CR/CRh割合：0.001、OS：0.049）。
ITTを解析対象集団として、AMLの初回治療に対するレスポンス及びあらかじめ選択されたサルベージ化学療法により層別したlog-rank検定を用いてOSを解析することとした。また、主要評価項目及び主要副次評価項目について、年齢、性別、ECOG PSスコア、人種、地域、AMLの初回治療に対するレスポンス及びあらかじめ選択されたサルベージ化学療法などのサブグループ解析を実施した。輸血状況についてはベースラインの輸血状況別に解析を実施した。
なお、サブグループ解析については、事前に規定し実施した。

■主な解析対象集団
有効性はITT（無作為化されたすべての患者）371例（ゾスパタ群247例、サルベージ化学療法群124例）を解析対象集団とした。
安全性はSAF（治験薬の投与を少なくとも1回受けたすべての患者）355例（ゾスパタ群246例、サルベージ化学療法群109例）を解析対象集団とした。