- 臨床試験において間質性肺疾患の発現が認められており、呼吸不全により死亡に至った例も報告されておりますので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行ってください。
- 間質性肺疾患が疑われた場合は、速やかに呼吸器専門医への相談、鑑別診断のための検査等を実施してください。
- 本剤を用いた国際共同第Ⅲ相試験（EV-302試験；エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群）における間質性肺疾患の発現頻度は10.2％1）であり、発現時期中央値は3.94カ月2）でした。
Ⅱ.重大な副作用：間質性肺疾患
- 概要
- 注意事項
- 対処法
- 発現状況
- 概要
- 注意事項
- 対処法
- 発現状況
Key Points
本剤の電子化された添付文書（抜粋）
注意喚起の設定根拠
警告
国際共同第Ⅲ相試験［EV-302］において、本剤又はペムブロリズマブ(遺伝子組換え)との因果関係が否定できない死亡に至った間質性肺疾患及び重篤な間質性肺疾患が認められていること、外国人患者と比較して日本人患者において間質性肺疾患の発現頻度が高い傾向が認められること等を考慮すると、本剤投与(本剤及びペムブロリズマブ［遺伝子組換え］併用投与を含む)に際して間質性肺疾患の発現に注意が必要とされた。本剤及びペムブロリズマブ(遺伝子組換え)のいずれにおいても間質性肺疾患は電子添文に記載があり、本剤の臨床試験において、本剤との因果関係が否定できない重篤な間質性肺疾患(日本人患者の死亡を含む)が一定数認められていることを踏まえると、本剤の警告の項においても間質性肺疾患の発現を注意喚起する必要があると判断し、設定しました。
重大な副作用
EV-301 試験において、間質性肺疾患は認められなかったもののEV-301 試験以外の臨床試験において間質性肺疾患の発現が認められた。また、EV-301 試験において間質性肺疾患に関連した副作用として肺臓炎(2.0％)のほか、器質化肺炎をあわせ2.4％の発現が認められた。
また、間質性肺疾患は、本剤とペムブロリズマブとの併用において、本剤単独投与時と比較して重度の事象を含む副作用の発現頻度が増加する傾向が認めらた。EV-302 試験において、間質性肺疾患に関連した副作用*として、肺臓炎(6.6％)、免疫性肺疾患(1.6％)、間質性肺疾患(0.9％)、肺陰影(0.2％)、自己免疫性肺疾患(0.2％)、器質化肺炎(0.2％)、肺毒性(0.2％)、サルコイドーシス(0.2％)をあわせて10.2％の発現が認められた1)。
*：エンホルツマブ ベドチン又はペムブロリズマブとの因果関係が否定できない有害事象
重要な基本的注意
本剤を用いた国内外の臨床試験において、間質性肺疾患、肺臓炎等が認められていることから、初期症状の確認、定期的な検査や臨床症状の十分な観察及び初期症状が認められた場合の適切な処置を促すために設定しました。
発現機序
- エンホルツマブ ベドチンによる「間質性肺疾患」の発現機序は不明ですが、エンホルツマブ ベドチンのターゲットであるNectin-4が肺のわずかな細胞で認められています3）。
＜出典＞
- 【承認時評価資料】国際共同第Ⅲ相試験（DIR240018）
- 【承認時評価資料】国際共同第Ⅲ相試験（DIR240019）
- パドセブ点滴静注用30mg 申請資料概要 2.6.6.8.2.2 正常ヒト組織におけるNectin-4 発現の免疫化学的評価に関する試験. PMDA.
Available at: https://www.pmda.go.jp/drugs/2021/P20211011002/800126000_30300AMX00454000_J100_1.pdf#page=28. （2024年10月アクセス）
臨床症状
- 本剤の投与にあたっては、上記の間質性肺疾患の初期症状を確認し、SpO2、胸部聴診（副雑音の聴取）、胸部X線検査等を実施する等、患者の状態を十分に観察してください1）。
- 本剤投与後、患者が上記の自覚症状を訴えた場合は、必要に応じて、胸部CT（HRCT）、血清マーカー（KL-6、SP-Dなど）の検査を実施するとともに、適切な処置を行ってください。
- 間質性肺疾患が疑われた場合は、速やかに呼吸器専門医への相談、鑑別診断のための検査等を実施してください。
【参考】薬剤性肺障害の診断アルゴリズム2）
患者指導
- 患者に、以下のような初期症状について説明し、これらの症状があらわれたり、持続したりするような場合、速やかに受診するよう指導してください1）。
- 階段を上ったり、少しはやく歩いたりすると息が苦しくなる（労作時呼吸困難）
- 空咳が出る
- 発熱 等
注意が必要な患者
- 臨床試験において間質性肺疾患の発現が認められており、呼吸不全により死亡に至った例も報告されておりますので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行ってください。
- 本剤とペムブロリズマブとの併用において、本剤単独投与時と比較して重度の事象を含む間質性肺疾患の発現頻度が増加する傾向が認められています。
- 間質性肺疾患発症の重要なリスク因子として「既存の間質性病変」が知られています1）。間質性肺疾患のある患者又はその既往歴がある患者では、本剤投与後に間質性肺疾患が発現又は増悪する可能性がありますので、十分に注意してください。
＜出典＞
- 厚生労働省：重篤副作用疾患別対応マニュアル 間質性肺炎（肺臓炎、胞隔炎、肺線維症）（平成18年11月；令和元年9月改定）
- 日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き第2版作成委員会編：薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第2版 2018, メディカルレビュー社,2018
対処
- 間質性肺疾患が認められた場合は、休薬、減量又は中止等の適切な処置を行ってください。
【本剤の電子化された添付文書】 （抜粋）
- 本剤を中止しても改善しない場合、あるいは呼吸不全を呈する患者では、副腎皮質ホルモン剤投与を考慮してください。重症の呼吸不全を呈する患者には、一般的にメチルプレドニゾロン（1g/日、3日間）のパルス療法などの大量ステロイド投与が行われます1）。
- 本剤を速やかに中止し、呼吸不全がなく肺障害が軽度の場合は、肺病変の経過を慎重に観察してください2）。
【参考】間質性肺疾患のGrade分類（CTCAE v4.03準拠）
＜出典＞
- 厚生労働省：重篤副作用疾患別対応マニュアル 間質性肺炎（肺臓炎、胞隔炎、肺線維症）（平成18年11月；令和元年9月改定）
- 日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き第2版作成委員会編：薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第2版 2018, メディカルレビュー社,2018
発現頻度
電子化された添付文書
電子添文に記載された副作用発現頻度は以下の通りです。
間質性肺疾患（3.4%）
間質性肺疾患（0.4%）、肺臓炎（2.0%）等があらわれることがあります。
臨床試験等における副作用の発現状況
【単剤投与時】
- 国際共同第Ⅲ相試験（EV-301試験；エンホルツマブ ベドチン群 n=296）における間質性肺疾患*1の発現頻度は以下のとおりでした1）。
- 国際共同第Ⅱ相試験（EV-201試験コホート1）及び国際共同第Ⅲ相試験（EV-301試験）の併合解析において、日本人患者集団（n=44）及び外国人患者集団（n=377）における間質性肺疾患（有害事象）の発現頻度は以下のとおりでした。
【併用投与時】
- 国際共同第Ⅲ相試験（EV-302試験；エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ群 n＝440）における間質性肺疾患＊1の発現頻度は以下のとおりでした2）。
発現時期
【単剤投与時】
国際共同第Ⅲ相試験（EV-301試験；エンホルツマブ ベドチン群）における間質性肺疾患（有害事象）の初回発現時期は以下のとおりでした。
【併用投与時】
国際共同第Ⅲ相試験（EV-302試験；EV＋Pembro群）における間質性肺疾患（有害事象）の初回発現時期は以下のとおりでした3）。
＜出典＞
- 【承認時評価資料】国際共同第Ⅲ相試験（DIR210032）
- 【承認時評価資料】国際共同第Ⅲ相試験（DIR240018）
- 【承認時評価資料】国際共同第Ⅲ相試験（DIR240019）
製品のご使用にあたっては、最新の電子化された添付文書をご参照ください。
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