国際共同第Ⅲ相試験［EV-302］において、本剤又はペムブロリズマブ(遺伝子組換え)との因果関係が否定できない死亡に至った間質性肺疾患及び重篤な間質性肺疾患が認められていること、外国人患者と比較して日本人患者において間質性肺疾患の発現頻度が高い傾向が認められること等を考慮すると、本剤投与(本剤及びペムブロリズマブ［遺伝子組換え］併用投与を含む)に際して間質性肺疾患の発現に注意が必要とされた。本剤及びペムブロリズマブ(遺伝子組換え)のいずれにおいても間質性肺疾患は電子添文に記載があり、本剤の臨床試験において、本剤との因果関係が否定できない重篤な間質性肺疾患(日本人患者の死亡を含む)が一定数認められていることを踏まえると、本剤の警告の項においても間質性肺疾患の発現を注意喚起する必要があると判断し、設定しました。

EV-301 試験において、間質性肺疾患は認められなかったもののEV-301 試験以外の臨床試験において間質性肺疾患の発現が認められた。また、EV-301 試験において間質性肺疾患に関連した副作用として肺臓炎(2.0％)のほか、器質化肺炎をあわせ2.4％の発現が認められた。
また、間質性肺疾患は、本剤とペムブロリズマブとの併用において、本剤単独投与時と比較して重度の事象を含む副作用の発現頻度が増加する傾向が認めらた。EV-302 試験において、間質性肺疾患に関連した副作用*として、肺臓炎(6.6％)、免疫性肺疾患(1.6％)、間質性肺疾患(0.9％)、肺陰影(0.2％)、自己免疫性肺疾患(0.2％)、器質化肺炎(0.2％)、肺毒性(0.2％)、サルコイドーシス(0.2％)をあわせて10.2％の発現が認められた¹⁾。
*：エンホルツマブ ベドチン又はペムブロリズマブとの因果関係が否定できない有害事象

本剤を用いた国内外の臨床試験において、間質性肺疾患、肺臓炎等が認められていることから、初期症状の確認、定期的な検査や臨床症状の十分な観察及び初期症状が認められた場合の適切な処置を促すために設定しました。

• エンホルツマブ　ベドチンによる「間質性肺疾患」の発現機序は不明ですが、エンホルツマブ　ベドチンのターゲットであるNectin-4が肺のわずかな細胞で認められています^3）。