グラセプターの効能又は効果は、以下のとおりです^1）。
〇下記の臓器移植における拒絶反応の抑制
腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植
〇骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制

効能又は効果に関連する注意²⁾

(解説)
5.1 腎移植及び肝移植以外の新規臓器移植患者における臨床データは限られているため設定した。
5.2 「拒絶反応及び移植片対宿主病の予防」における本剤と同一成分を含むプログラフの第Ⅲ相比較試験の追跡調査で、HLA適合同胞間移植患者の累積生存率は有意差はないものの対照薬に比べ劣った。また、米国でのHLA適合同胞間移植患者を対象にしたプログラフの第Ⅲ相比較試験では、2年累積生存率で対照薬に比べ有意に劣っていた。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅴ.1.効能又は効果
2）インタビューフォーム　Ⅴ.2.効能又は効果に関連する注意

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グラセプターの用法及び用量は以下のとおりです^1）。
＜腎移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして0.15～0.20mg/kgを1日1回朝経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減する。
＜肝移植の場合＞
通常、術後初期にはタクロリムスとして0.10～0.15mg/kgを1日1回朝経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減する。
＜プログラフ経口製剤から切り換える場合(腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、骨髄移植)＞
通常、プログラフ経口製剤からの切り換え時には同一1日用量を1日1回朝経口投与する。

なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル(trough level)の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うこと。なお、血中トラフ濃度が20ng/mLを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。

用法及び用量に関連する注意²⁾

(解説)
7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布し、薬物濃度を測定して用量を調節する際には全血中濃度を用いていることから、その旨を改めて記載した。
7.2 外国人新規腎移植試験及び外国人新規肝移植試験において、移植後投与第1日の本剤とプログラフカプセルの平均1日投与量はほぼ同じであったが、本剤群の血中薬物動態曲線下面積(AUC)と血中トラフ濃度(C_min)の平均値はプログラフカプセル群に比べ腎移植患者でそれぞれ約32％と15％、肝移植患者ではいずれも約50％と54％低かった。しかし、本剤群のトラフ濃度は腎移植患者ではプログラフカプセル群と比べて移植直後から差は小さく、肝移植患者でもトラフ濃度をモニタリングしながら本剤の用量調節を行った結果、移植後第4日までにプログラフカプセル群のトラフ濃度と同程度の値が得られた。
このことを踏まえ術後初期の患者に本剤を投与する場合は、プログラフ経口製剤と比較して血中濃度が低く推移する場合があることを注意喚起するとともに、術後数日間は連日血中濃度を測定し、投与量を調節することとした。
7.3 日本人の腎移植患者において、同一の1日用量にてプログラフカプセルから本剤に切り換えたときのタクロリムスの血中薬物濃度曲線下面積(AUC)及び血中トラフ濃度(C_min)は同等であった。外国人の腎移植患者、肝移植患者、心移植患者においても、同一の1日用量にてプログラフカプセルから本剤に切り換えたときのAUC及びC_minは同等であった。また、プログラフ顆粒とプログラフカプセルの生物学的同等性は検証されていないが、顆粒のカプセルに対するC_max比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08であった。以上より、プログラフ経口製剤と本剤の切り換えに際しては、血中濃度の推移を確認し、必要に応じて投与量を調節することとした。また、プログラフ経口製剤からの切り換えは状態が安定した患者に行うことが望ましい。
7.4 プログラフの臨床試験において、骨髄移植での腎障害発現例で、発現前に20ng/mLを超える血中濃度が多く認められた。血中濃度をできるだけ20ng/mL以下に維持することについては、骨髄移植だけではなく、他の領域においても有用な情報と考え、共通の注意事項として記載した。なお、本剤は徐放性製剤であり、1日1回投与であることから、およそ投与24時間後の血中濃度を参考に調節することとした。
7.5 本剤による治療中に、他の免疫抑制剤が併用される可能性があるため、併用時における過度の免疫抑制に対する注意を喚起した。また、多剤免疫抑制療法を実施する場合には、一般に本剤単独投与時に比べ、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合があるが、対象患者の状態や併用薬剤を考慮しながら調整する必要があることから、注意事項として記載した。
7.6 市販後の調査結果にて、新規肝移植、新規腎移植において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られたため、投与量設定の際に考慮することと記載した。
7.7 プログラフの臨床試験において、骨髄移植での腎障害発現例で、発現前に20ng/mLを超える血中濃度が多く認められた。そのため、骨髄移植では腎障害の悪化を防ぐため、クレアチニン値による投与量の減量あるいは休薬の目安を示した。
7.8 プログラフカプセルの血中濃度と有効性・安全性の関係を検討した臨床試験において、GradeⅡ以上の急性GVHD発現例はいずれも発現時の血中トラフ濃度が10ng/mL以下であり、一方、腎障害発現例は発現前に血中濃度が20ng/mLを超える症例が多く認められた。これらのことから、本剤においても、移植片対宿主病の好発時期の血中濃度は10～20ng/mLを目標とすることが適当であると考えられた。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅴ.3.(1)用法及び用量の解説
2）インタビューフォーム　Ⅴ.4.用法及び用量に関連する注意

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グラセプターの警告は以下のとおりです^1）。
1.警告
1.1 本剤の投与において、重篤な副作用(腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
1.2 本剤と同一成分を含むプログラフ経口製剤と本剤の切り換えに際しては、血中濃度を測定することにより製剤による血中濃度の変動がないことを確認すること。
＜臓器移植＞
1.3 本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。
(解説) ^2）
1.1　「重大な副作用」の項にも記載しているとおり、本剤の投与により、腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等の重篤な副作用が発現することが知られている。これらは致死的な経過をたどることもあるため、安全性を考慮し緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師のもとで本剤をご使用いただくよう記載した。
1.2 本剤とプログラフ経口製剤の切り換えに際して、一部の患者において切り換え後のトラフ濃度に変動が認められることがあるため、血中濃度を測定し製剤の違いによる血中濃度の変動がないことを確認する旨を「警告」に記載し、医療関係者に注意を喚起した。
1.3 臓器移植後の免疫抑制下ではさまざまな感染症、拒絶反応、副作用などが発現することがあり、個々の患者の状態に応じて免疫抑制剤の用量調節が必要である。また、タクロリムスは個体間及び個体内での血中濃度のばらつきが大きいため、移植領域の専門医による血中トラフ濃度に応じた投与量の調節が必要となる。このため、移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで本剤をご使用いただくよう記載した。

引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム　Ⅷ.1.警告内容とその理由

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グラセプターの禁忌は以下のとおりです^1）。
2.禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者
2.3 カリウム保持性利尿剤投与中の患者
2.4 生ワクチンを接種しないこと
(解説) ^2）
2.1 一般に、ある薬剤の成分により過敏症を生じた患者に同一成分を含有する薬剤が再投与された場合、アレルギー症状を呈する可能性が高く、ショック等の重篤な副作用を生じるおそれがある。
2.2 タクロリムスは主に薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5により代謝される。シクロスポリンも本剤と同様にCYP3A4で代謝されるため、併用によりシクロスポリンの代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。ボセンタンについては、動物実験にて本剤との併用によりボセンタンの血漿中濃度が著しく増加することが知られている。また、ボセンタンはCYP3A4で代謝されること及びCYP3A4の誘導作用を有することから、併用によりタクロリムスの血中濃度が何らかの影響を受ける可能性がある。
2.3 プログラフでは高カリウム血症の発現頻度が高いことが知られており、カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン)との併用により、本剤でも高カリウム血症発現の可能性が高まるおそれがある。
2.4 明らかに免疫機能に異常のある疾患を有する者及び免疫抑制療法を受けている者に生ワクチンを接種すると、発症するおそれがあるとの報告があるため、本剤投与中の患者では生ワクチンの接種を禁忌とした。

引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム　Ⅷ.2.禁忌内容とその理由

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グラセプターの作用機序は以下のとおりです^1）。
タクロリムスの免疫抑制作用は、主としてT細胞による分化・増殖因子の産生を阻害することにより発揮されるが、この産生阻害はメッセンジャーRNAへの転写レベルで抑制されることに基づくと考えられている。タクロリムスは細胞内でタクロリムス結合蛋白(FKBP)と結合して作用を発揮すると考えられているが、この蛋白はシクロスポリン結合蛋白であるシクロフィリンとは全く異なることが明らかとなっている。この結合蛋白の相違がタクロリムスとシクロスポリンとの作用の相違及び強度の相違として現れていると思われる。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅵ.2.(1)作用部位・作用機序

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