一般に、血尿などにより膀胱癌が疑われる患者に対しては、①膀胱癌のスクリーニング検査後、②確定診断を行い、③Stage分類を確定して治療方針が決定される（図１）^1,2）。
スクリーニング検査では、尿検査、尿細胞診、超音波検査などを行い、血尿などの原因を確認する。膀胱鏡検査では、膀胱内の癌の有無、形態、性状、部位、大きさ、数などを確認するとともに、膀胱癌の存在を認めた場合には骨盤部MRI検査により癌の深達度を調べる。Stage分類は膀胱生検により行い、必要に応じて胸腹部CTまたは骨盤部MRI検査、骨シンチグラフィーなどにより、リンパ節や他臓器への転移の有無を確認する。

膀胱癌発見の契機となる主な症状は、血尿（肉眼的血尿、顕微鏡的血尿）と膀胱刺激症状（頻尿、排尿時痛、残尿感等）であり、膀胱癌が疑われる患者に対してまず尿検査を実施する。尿検査で膀胱炎や尿路感染症を鑑別したうえで、尿中の癌細胞の有無を確認する尿細胞診、超音波検査などの画像検査を行う。無症状者に対する一般検診は、有用性を示すエビデンスが確立していないため推奨されていないが、ハイリスク例については年1回の検尿や尿細胞診の検査が推奨されている^3）。

＜尿検査＞
尿検査では血尿を評価し、尿路における炎症や癌などの有無を確認する（表1）^4）。

膀胱癌で最も多い症状は血尿であり、血尿の患者が3年以内に尿路上皮癌に罹患する確率は男性が7.4％、女性が3.4％と報告され^5）、肉眼的血尿がみられた患者の17%、顕微鏡的血尿がみられた患者の4%で膀胱癌が検出されている^6）。
肉眼的血尿を認めず、尿試験紙法で尿潜血が陽性となった場合には尿沈渣検査を行う。AUA/SUFUガイドライン2020では、赤血球が3個以上（/HPF：High Power Field）認められた場合に顕微鏡的血尿と判断することが推奨されている（図2）^7）。また、顕微鏡的血尿が認められた場合の診断アプローチについては、年齢、喫煙歴、血尿の質と量に基づく個別のリスクによって判断される（表2）^7）。本邦においてAUA/SUFUガイドライン2020のリスク分類を採用するにあたっては以下の点を考慮する必要がある^8）。①本邦では尿沈渣での顕微鏡的血尿の定義を5個/HPF以上としている場合が多い。②尿路悪性腫瘍の罹患率には人種差がある。③AUA/SUFUガイドラインにおける各リスク因子の閾値は厳密な根拠に基づいて決定されたものではなく、特に中リスク相当群の定義は他のガイドラインとの間で相違がある。④AUA/SUFUガイドラインでは、中・高リスク群のすべての患者および低リスク群の希望する患者に対して膀胱鏡検査による下部尿路の検索を推奨しているが、本邦の実臨床を踏まえると中・高リスク群の全患者で膀胱鏡を実施することは現実的とは言えない。

＜尿細胞診＞
尿細胞診は、尿中に出現する癌細胞を病理学的に診断し、良性か悪性かを判定する検査である（表3）^4）。

泌尿器細胞診報告様式2015では、「不適正」を除き細胞を陰性～悪性の4段階で評価する（表4）^9）。各カテゴリの臨床対応として、「不適正」の場合はその原因を改善して再検する。「陰性」の場合は精査不要だが、他の検査で異常があれば再検する。「異型細胞」では再検あるいは経過観察を行う。また、「悪性疑い」では再検と膀胱鏡検査を含めた精査を、「悪性」では膀胱鏡検査を含めた精査を行う^9）。一方で、生命予後の良好な低異型度尿路上皮癌（Low Grade Urothelial Carcinoma：LGUC）に対する尿細胞診の感度は非常に低いことから、国際標準の尿細胞報告様式であるパリシステムでは、LGUCが尿細胞診の主たる対象から除外され、生命予後に関係する高異型度尿路上皮癌（High Grade Urothelial Carcinoma：HGUC）の検出を中心にした診断基準を設定している^10）。パリシステムによる診断の対象は中リスク以上の非筋層浸潤性膀胱癌であり、その主眼は膀胱鏡を行うべきかどうかの判断根拠を提示することにある。

膀胱鏡検査では、癌の有無や部位、大きさ、形態、性状、数など、その後の検査・治療方針を決定するうえで重要な情報が得られる（表5）^3,7）。膀胱癌の検出感度はCTやMRIを上回るが、深達度や転移の有無に関してはCTやMRIを用いて判断する必要がある。

＜腫瘍可視化技術を用いた膀胱鏡検査＞
通常の白色光源のみによる見逃しを補完するための腫瘍可視化技術として、蛍光膀胱鏡を用いた光力学診断（PhotoDynamic Diagnosis：PDD）や狭帯域光観察（Narrow Band Imaging：NBI）がある（表6）^3,11）。本邦のガイドラインにおいて、PDDおよびNBIなどの腫瘍可視化技術は、癌検出感度が改善されることより使用が推奨されている^3）。EAUガイドラインにおいても同技術、特にPDDの使用が推奨されている^12）。

膀胱癌の確定診断には膀胱生検と生検組織の病理組織学的検査が必要となる（表7）^13）。

病理組織学的検査では、採取された組織が腫瘍性か非腫瘍性（炎症など）か、腫瘍であれば良性か悪性か、さらに悪性腫瘍では組織分類、異型度、深達度、脈管侵襲（リンパ管内や静脈内の癌細胞の存在）の有無などが診断され、stage分類や治療方針を決定するうえで重要な情報となる。膀胱生検の方法にはパンチ生検、経尿道的膀胱腫瘍切除術（Trans Urethral Resection of Bladder Tumor：TURBT）、全層生検がある（表8）^13,14）。

膀胱癌の画像検査では、腹部超音波検査、CT検査、MRI検査、骨シンチグラフィーなどが行われる（表9）^3,15-17）。①膀胱癌の有無または局在の評価、②Stageの決定、③リンパ節転移の探索などの目的に合わせて、それぞれの画像検査を実施する。

＜マルチパラメトリックMRI＞
マルチパラメトリック（mp-）MRIとは、T2強調像に、ダイナミック造影や拡散強調像などの機能画像を2種類以上組み合わせる手法である。膀胱癌の筋層浸潤のMRI診断では、拡散強調画像による腫瘍茎の有無、造影ダイナミックMRIによる粘膜下層の濃染の有無により、筋層浸潤の過剰診断が低下し、特異度の向上に貢献しているとされる^3）。また、メタアナリシスにおいて、拡散強調画像と超高磁場（3T）MRI の出現により偽陽性が減少、特異度が上昇し、mp-MRIの深達度診断における信頼性が向上する可能性が示されており（表10）^18-21）、拡散強調画像を活用したmp-MRIによって従来のT2強調画像による筋層浸潤の過剰診断が防げることが期待される。

近年、MRIの撮像プロトコールと報告方法を標準化する試みが盛んであり、膀胱癌の深達度診断法としてVesical Imaging-Reporting And Data System：VI-RADSが2018年に報告された^22）。VI-RADSは、膀胱造影MRIのT2強調画像、dynamic contrast-enhanced（DCE）画像、拡散強調画像などの所見に基づき、膀胱癌の筋層浸潤リスクを5段階評価によりスコア化する（VI-RADS 1-5：数値が大きいほど筋層浸潤の可能性が高い）。VI-RADSによる膀胱癌の正確な術前診断により、治療成績向上に寄与することが期待される。

＜FDG-PET＞
PET（Positron Emission Tomography：陽電子放出断層撮影）は、CTで捉えきれない癌組織の検出に有用とされるが、膀胱では尿中に¹⁸F-fluorodeoxyglucose（¹⁸F-FDG）が排泄されるため、膀胱癌のT分類診断には不向きとされている。tracerとして、尿中に排泄されない¹¹C-choline や¹¹C-methionine が検討されたが、CTと比較して優位性は示されていない^23）。
骨盤外病変の検出率（感度）および特異度は、それぞれPETが54％および97％、CTが41％および98％であるが、CTで検出できなかった病変をPETが診断できたのは3%に過ぎず、費用対効果からPETの単独使用は推奨されない^24）。PETとCTの組み合わせ（FDG-PET/CT）によりリンパ節転移検出率が上昇することから、一部の患者において使用が推奨される（表11）^25）。ただし、根治治療前のFDG PET/CTは、従来のCTと比較してリンパ節転移検出の診断精度を改善しなかったことから、リンパ節の病期分類におけるFDG PET/CTの有用性は限定的とされる^26）。
近年拡大しつつあるFDG-PET/MRIは、MRIとFDG-PET/CTの両方の利点を組み合わせた新しい画像診断法であり、今後、膀胱癌における保険適応が期待される。

【引用文献】

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病期分類（Stage分類）は予後予測における重要な指標であり、治療方針の決定に不可欠である。膀胱癌の確定診断を含めて、生検による病理診断及び画像検査による原発巣の局所浸潤の程度やリンパ節・遠隔転移を確認し、正確なStage分類を決定する。Stage分類としては、国際対がん連合（Union for International Cancer Control; UICC）/米国対がん合同委員会（American Joint Committee on Cancer; AJCC）によるTNM分類第8版^1）（2017年）が用いられる。膀胱癌では、原発腫瘍の膀胱壁内深達度（T分類）、領域リンパ節転移の有無（N分類）、遠隔転移の有無（M分類）を評価し、総合してStage 0〜ⅣBに分類する。

膀胱癌は、一般的に膀胱内腔の尿路上皮から発生し、上皮下結合組織（粘膜固有層、粘膜下層）から筋層、膀胱周辺脂肪組織、周辺組織・器官へと浸潤する。膀胱癌のT分類では、膀胱壁への腫瘍深達度により、Ta、Tis、T1〜T4に分類される（図1）^1,2）。癌が尿路上皮から上皮下結合組織にとどまっているTa、Tis、T1は「筋層非浸潤性」であり、未治療膀胱癌の約70%が該当する^3）。癌が筋層に到達しているT2〜T4は「筋層浸潤性」であり、T4は膀胱壁を越えて周辺組織（前立腺間質、子宮、骨盤壁など）に浸潤している。
Tisは、平坦状の形態でflat tumorと呼ばれる上皮内癌に相当し、上皮内癌が随伴する場合はT分類に接尾語「is」を付け加えても良い（例：T1is）。また、多発性腫瘍を表すにはT分類に接尾語「m」を付け加える（例：T2m）^2）。
T分類は、身体所見、画像診断と内視鏡検査により評価する^1）。画像診断には主にMRI検査が用いられ、MRI検査が施行できない場合はCT検査で行われる。ただし、CTの正診率は肉眼的な膀胱壁外浸潤でMRIと同等であるが、CTは筋層と腫瘍を明瞭に区別できないため筋層内浸潤における鑑別は困難である^4）。

癌は筋層深部に到達すると、リンパ管や血管にも浸潤する。リンパ管はいくつかが合流してリンパ節をつくるが、リンパ管に侵入した癌細胞はリンパ節に集まって増殖するため、リンパ節が腫大する。この状態をリンパ節転移という。リンパ節は短径が1cm以上をもって腫大と定義されているが、治療反応による腫大と転移による腫大の鑑別が困難な場合もある。リンパ節転移の診断にはMRI検査またはCT検査が用いられるが、特にCT検査は撮像範囲が広いため有用とされる^2）。
N分類は、膀胱の領域リンパ節（総腸骨動脈分岐部以下の小骨盤内リンパ節）への転移の状況により、N0〜N3に分類される（表1）^1,2）。以下の条件で発見されたリンパ節転移は接尾にアルファベットを付記する。
・Nsn：センチネルリンパ節生検のみで発見された領域リンパ節転移
・Nf：吸引細胞診または針生検のみで発見された領域リンパ節転移

血管に浸潤した癌は血流に乗って広がり、肺、肝臓、骨など全身に転移する。原発巣および領域リンパ節をこえて他の臓器への転移（遠隔転移）がなければM0、あればM1と分類され、さらに領域外のリンパ節転移をM1a、リンパ節以外の遠隔転移をM1bに細分化される（表2）^1,2）。M1の細分化はTNM 分類（第8 版）への改訂に伴う変更点である^2）。
リンパ節転移及び遠隔転移の診断にはCT検査が用いられ、骨転移が疑われる場合は骨シンチグラフィーが用いられる^5）。なお、AJCC Cancer Staging Form Supplementでは臨床的な診断の場合に接頭に「c」、組織学的に確定した場合に接頭に「p」を付記することを推奨している^2）。
7,543例の転移性尿路上皮癌患者を対象としたnationwideの研究^6）によると、膀胱癌における転移部位は、リンパ節（25.4％）、骨（24.7%）、泌尿器（23.5％）、肺（19.4%）、肝臓（18.1%）、後腹膜（9.0%）等の順に多かった。また、多発性（2か所以上）の転移を有する割合は28.8％であり、年齢別にみると80歳以上（23.1%）、73～79歳（27.8%）、64～72歳（31.5%）、63歳以下（33.5%）と年齢層が低くなるほど多発性の割合が高かった。

『腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約 第2版』において、膀胱癌はTNM分類の評価に基づき、0a、0is、Ⅰ〜ⅣBの8段階に分類される（図2）^1,2）。TNM分類（第8版）への改訂に伴い、StageⅢおよびⅣがⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣBのように細分類され、従来StageⅣに分類されていたカテゴリーの一部（N2：多発性リンパ節、N3：総腸骨リンパ節への転移があるも遠隔転移なし）がStageⅢに分類されることになった。また、M分類のM0およびM1a（領域外の遠隔リンパ節転移）はⅣA、M1b（他臓器転移）はⅣBとなった。

厚生労働省における全国がん登録 罹患数・率報告2019によると、初回診断時に限局にとどまっていた割合は、皮膚癌（84.7%）、喉頭癌（71.6％）、子宮体癌（68.0%）に次いで、膀胱癌（67.8%）が高かった（図3）^7）。院内がん登録5年生存率集計（2014-15年診断例）によると、膀胱癌のStage別の5年ネット・サバイバルはStageⅠで82.0%、StageⅡで53.9%、StageⅢで40.2%、StageⅣで18.3%であった（図4）^8）。

腎盂・尿管癌においても膀胱癌と同様、TNM分類第8版（2017年）では原発巣の深達度により、Ta、Tis、T1〜T4に分類され、Ta 〜T1までを「筋層非浸潤性」、T2〜T4を「筋層浸潤性」と分類する（表3）^9,10）。評価は、主にCT検査で行われ、CT検査が施行できない場合はMRI検査で行われる。

腎盂の領域リンパ節は、腎門部、腹部傍大動脈と傍大静脈リンパ節であり、尿管ではこれらに骨盤内リンパ節を加えて評価を行う。腎盂・尿管癌のN分類は、リンパ節に転移した腫瘍の数とその最大径によってN0～N2に分類される（表4）^9,10）。なお、TNM 分類（第8版）への改訂に伴い、N分類からN3（最大径が5cmをこえる領域リンパ節転移）が削除されている。

腎盂・尿管癌のM分類では、他臓器への転移の有無によって、遠隔転移がなければM0、あればM1と評価される（表5）^9,10）。なお、TNM分類（第8版）への改訂に伴い、M分類の亜分類はなくなった。

『腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約 第2版』において、腎盂・尿管癌はTNM分類の評価に基づき、0a、0is、Ⅰ〜Ⅳの6段階に分類される（図5）^9,10）。

厚生労働省における全国がん登録 罹患数・率報告2019によると、腎盂・尿管癌の57.2%は初回診断時に限局にとどまっていた（図3）^7）。院内がん登録5年生存率集計（2014-15年診断例）によると、腎盂・尿管癌のStage別の5年ネット・サバイバルはStage Ⅰで77.7%、Stage Ⅱで66.2%、Stage Ⅲで51.8%、Stage Ⅳで12.1%であった（図6）^8）。

【引用文献】

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8. 国立がん研究センター. がん診療連携拠点病院等院内がん登録 2014-2015年5年生存率集計https://ganjoho.jp/public/qa_links/report/hosp_c/hosp_c_reg_surv/pdf/hosp_c_reg_surv_all_2014-2015.pdf（2024年3月確認）
9. UICC日本委員会TNM委員会訳. TNM悪性腫瘍の分類（第8版）．金原出版 2018; P202-203
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膀胱癌の初期診断では症状が重要である。膀胱癌の発見の契機となる主な症状としては、血尿（肉眼的血尿、顕微鏡的血尿）と膀胱刺激症状（頻尿、排尿時痛、残尿感等）である。特に肉眼的血尿は高頻度にみられる症状であり、膀胱癌患者（40歳以上）の64％に認められたと報告されている^1,2）。また、肉眼的血尿での膀胱癌の陽性診断的中率は15歳以上の女性が3.4％であるのに対し、男性で70歳以上の高度喫煙者では12.5％に上昇すると報告されている^1）。一方、顕微鏡的血尿は膀胱癌患者の6.4％にみられている^1）。
初期診断における尿中腫瘍マーカーとしてNMP22がある。NMP22（定量）の感度は69％、特異度は77％、NMP22（定性）の感度は58％、特異度は88％とされる^3）。尿沈渣により赤血球が認められ、尿路上皮癌が強く疑われる場合のスクリーニングにおいて保険適応が認められ、診断の補助として用いられている。

筋層非浸潤性膀胱癌（Non-muscle Invasive Bladder Cancer; NMIBC）では、初期治療後に高頻度に膀胱内再発を生じ、再発腫瘍が筋層浸潤性膀胱癌（Muscle Invasive Bladder Cancer; MIBC）に進展することが問題であり、膀胱鏡および尿細胞診による長期的な経過観察が求められる。膀胱鏡は再発診断で最も有効とされるが、侵襲性を伴う。また、尿細胞診は特異度が高い一方で感度は35～70％と幅があり、特に低異型度および再発腫瘍では感度が低下する^4）。また、診断が病理医の経験や検体の採取・処理法に依存するという問題がある^4）。
筋層非浸潤性膀胱癌の経過観察に用いられる尿中腫瘍マーカーにBTA test、UroVysion^®がある（図1）。BTA testは、膀胱癌細胞が上皮基底膜に浸潤する際に尿中に放出される基底膜成分複合体を検出する方法であり、経過観察においてBTA（定量）の感度は64％、特異度は77％、BTA（定性）の感度は65％、特異度は74％と報告されている^3）。低異型度腫瘍でも、尿細胞診と比較して高い感度を示すが、肉眼的血尿、尿路結石、尿路感染症などを有する場合に偽陽性率が高い。BTA testは膀胱癌の再発診断における保険適応が認められている。
UroVysion^®は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）技術を用い、尿中細胞の遺伝子異常を検出する体外診断用医薬品であり、上皮内癌と診断された患者に対し、経尿道的手術後2年を限度として2回に限り保険適応が認められている。UroVysion^®の感度は50％、特異度は72％であり、尿細胞診と比較して高いことが明らかにされている^5）。
その他の再発診断におけるマーカーを図1に示す^6,7）。ImmunoCyt/uCyt＋では、尿路上皮に発現する3種類のがん関連抗原に対する蛍光抗体を用いて蛍光顕微鏡において測定する。EpiCheckでは、膀胱癌で高頻度に異常が認められる15の遺伝子座のメチル化状態を検出する。CxBladder Monitorでは、尿中の5つの遺伝子（CDK1、CXCR2、HOXA13、IGFBP5、MDK）のmRNAを測定する。Xpert BC Monitorでは、CxBladder Monitorとは異なる尿中の5つの遺伝子（ABL1、ANXA10、CRH、IGF2、UPK1B）のmRNAを測定する。これらのマーカーは本邦では承認されておらず、海外で使用されている（2022年4月現在）。
現時点では、有用性が確立された尿中腫瘍マーカーや腫瘍可視化技術等の非侵襲検査は存在しないため、通常の膀胱鏡検査が経過観察の軸となる。しかし、通常の膀胱鏡検査ができない症例や膀胱鏡検査および尿細胞診の補助検査として上記の非侵襲検査法が考慮されうる。

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