Ⅰ.投与前の注意事項

Ⅰ.投与前の注意事項

  1. 適応となる患者の確認
  2. 用法及び用量
  3. 重要な基本的注意
  4. 患者への説明

対象患者

警告の患者

投与禁忌の患者

投与に際し留意すべき患者

<補足情報1>

QT延長に関する情報

● 発現頻度

  • 国内開発治験時のデータでは、QT延長に関連する副作用は認められませんでした。1)
  • ベタニス使用成績調査の結果において、心電図QT延長の副作用は9,795例中1件(0.01%)でした。2)
  • ミラベグロンの「心血管系障害の合併あるいは既往を有する患者に対する特定使用成績調査」の結果では、心電図QT延長の副作用が236例中3例(1.27%)でした。3)

● QT/QTc評価試験

  • 外国健康成人男女(48例)を対象にQT/QTc評価試験を実施した結果、女性被験者のQTcは本剤100mg注)及び200mg注)投与時に延長する傾向が認められました。
  • 外国健康成人男女(352例)を対象にQT/QTc評価試験(追加試験)を実施した結果、200mg注)投与において女性被験者で延長する傾向が認められました(外国人データ)4)5)

注)本剤の承認された用法及び用量は、通常50mgを1日1回食後経口投与である。

<補足情報2>

緑内障に関する情報

● 注意喚起の記載の根拠

  • 海外開発臨床試験において、有害事象として緑内障の悪化(1例)又は発症(3例)が報告されていること6)、また、本剤の眼圧の変化に関する情報は十分ではなく、眼圧を上昇させないと判断できないので‎7)、ベタニスの添付文書において緑内障患者を「9. 特定の背景を有する患者に関する注意」の項に記載し注意喚起しています。

● 発現頻度

  • 国内外で実施したミラベグロンの全ての開発臨床試験において、有害事象として緑内障が4例報告されました(報告は全て海外)。発現率を投与期間別に見た場合、4~12 週間で0.04%(国内及び海外第II相及び第III相試験4759 例中2例:非重篤な緑内障2例)、12カ月間で0.11%(国内及び海外長期投与試験1835例中2例:重篤な開放隅角緑内障の悪化[前述]及び重篤な急性閉塞隅角緑内障)でした6)8)
  • 国内の開発臨床試験において、ベタニスが投与された緑内障合併の過活動膀胱患者10例では、緑内障の悪化は報告されていません8)
  • ベタニス使用成績調査の結果において、眼圧上昇の副作用は2例(発現率<0.1%)に認められ、1例(0.01%)は「眼圧上昇」で、もう1例(0.01%)は緑内障の悪化でした2)
  • ベタニスの緑内障症状に及ぼす影響を確認する市販後の特定使用成績調査では、ベタニスの投与により眼圧上昇は認められず、緑内障が悪化した症例もありませんでした9)

● 眼圧測定試験10)

  • 海外において健康成人におけるミラベグロンの眼への安全性を評価した試験
  • 方法:8週間の無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験
  • 対象:18歳以上の正常眼圧(IOP、10mmHg~21mmHg)の健康成人321例をミラベグロン100mg注)とプラセボの2群に無作為に割り付け、1日1回8週間投与し、治療前、10日、試験最終日(56日目)にゴールドマン圧平眼圧計にて眼圧を測定した。
  • 結果:試験完遂例は305例で、IOP上昇による脱落例はなかった。ミラベグロン群のベースライン時から56日目までの平均IOPのプラセボ群と比較した調整済平均眼圧差は-0.1mmHg(95%CI: -0.4, 0.3)で、95%CIの上限が事前に定めた非劣性の基準(1.5mmHg未満)を満たした。眼関連有害事象はミラベグロン群161例中2例(1.2%)、プラセボ群159例中8例(5.0%)に認められ、緑内障は認められなかった。ミラベグロン100mg注)(1日1回)を8週投与した結果、眼圧は上昇せず、安全性及び忍容性は良好であった。

注)本剤の承認された用法及び用量は、通常50mgを1日1回食後経口投与である。

● 発現機序

  • ベタニスによる緑内障の悪化、あるいは発症の発現機序は不明です。

<出典>

  1. 1)ベタニス 審査結果報告書2)心血管系へのリスクについて, ①QT/QTc 延長及び催不整脈リスクについて, p85. Available at: https://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100119/80012600_22300AMX00592_A100_1.pdf#page=86. Accessed 14JUL2020
  2. Nozawa Y, Kato D, Tabuchi H, Kuroishi K. Safety and Effectiveness of Mirabegron in Patients with Overactive Bladder in a Real-World Clinical Setting: A Japanese Post-Marketing Study. Low Urin Tract Symptoms. 2018;10(2):122-130. (BE-00605)
    Available at: https://dx.doi.org/10.1111/luts.12148.
  3. Katoh T, Kuwamoto K, Kato D, Kuroishi K. Real-world cardiovascular assessment of mirabegron treatment in patients with overactive bladder and concomitant cardiovascular disease: Results of a Japanese post-marketing study. Int J Urol. 2016;23(12):1009-1015. (BE-00469).
    Available at: https://dx.doi.org/10.1111/iju.13218.
  4. ミラベグロン 社内報告書QT/QTc評価試験. (DIR110073)
  5. Malik M, van Gelderen EM, Lee JH, et al. Proarrhythmic safety of repeat doses of mirabegron in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled thorough QT study. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(6):696-706. (BE-00099).
    Available at: https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/clpt.2012.181
  6. ベタニス錠 申請資料概要 10. 臨床概要 4, 表2.7.4.7-35国内外で実施したミラベグロンのすべての臨床試験でみられた緑内障又は緑内障が疑われる有害事象. PMDA. Available at:http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100119/80012600_22300AMX00592_K103_1.pdf#page=186 Accessed08JUN2021.
  7. ベタニス錠 審査報告書. 審査の概略(2)安全性について 4)眼に対する影響について. PMDA. Available at: https://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100119/80012600_22300AMX00592_A100_1.pdf#page=92 Accessed 24JUN2021.
  8. ベタニス錠 申請資料概要 10. 臨床概要 4, 2.7.4.2.1.5.1 眼障害. PMDA. Available at:http://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100119/80012600_22300AMX00592_K103_1.pdf#page=35 Accessed24JUN2021.
  9. ベタニス錠 再審査報告書(令和3年4月6日) 4.4特定使用成績調査3 PMDA. Available at:https://www.pmda.go.jp/drugs_reexam/2021/P20210602002/800126000_22300AMX00592_A100_1.pdf#page=8 Accessed15JUN2021. Accessed24JUN2021.
  10. Novack GD, Lewis RA, Vogel R, et al. Randomized, double-masked, placebo-controlled study to assess the ocular safety of mirabegron in healthy volunteers. J Ocul Pharmacol Ther. 2013;29(7):674-680. (BE-00213) Available at:https://doi.org/10.1089/jop.2012.0254

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