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ケトアシドーシス

ケトアシドーシス

Ⅱ.重大な副作用：ケトアシドーシス

  1. 概要
  2. 注意事項
  3. 対処法
  4. 発現状況

Key point

  • スーグラの電子化された添付文書において、ケトアシドーシスは「重大な副作用」、血中ケトン体増加、ケトーシス、尿中ケトン体陽性は「その他の副作用」として記載されています。
  • 2型糖尿病患者を対象とした製造販売承認時の国内開発臨床試験（併用療法試験を含む）では、調査症例1,669例中、血中ケトン体増加が4例（0.2%）、尿中ケトン体陽性が7例（0.4%）認められました1)。
  • 1型糖尿病患者を対象とした製造販売承認時の国内開発臨床試験では、調査症例201例中、血中ケトン体増加が21例（10.4%）、ケトーシスが6例（3.0%）、ケトン尿、尿中ケトン体陽性が各々3例（1.5%）認められました1)。
  • 高齢2型糖尿病患者を対象とした特定使用成績調査の報告では、安全性解析対象症例8,505例中、糖尿病性ケトアシドーシスが1件（0.01%）を含むケトアシドーシス、血中ケトン体増加による影響が2件（0.02%）認められました2)。
  • 2型糖尿病を対象とした長期特定使用成績調査の3年次最終報告では、安全性解析対象症例11,051例中、ケトアシドーシス、ケトン体増加による影響が7例（0.06%）認められました3)。
  • 本剤の薬理作用により尿中にグルコースが排泄され、それに伴う脂肪酸代謝が亢進した結果、血中及び尿中ケトン体が増加することがあります。高度なインスリン不足において、本剤投与によるインスリン値のさらなる低下やグルカゴンの上昇、脂肪酸代謝亢進によるケトン体増加を助長することで、著しい血糖の上昇を伴わないままケトアシドーシス発現に至ることがあります。
  • 通常の糖尿病性ケトアシドーシスと異なり、治療初期より十分なブドウ糖補充が必須です。SGLT2阻害薬使用中の１型糖尿病患者には、可能な限り血中ケトン体測定紙を処方し、全身倦怠感・悪心嘔吐・腹痛などの症状からケトアシドーシスが疑われる場合は、在宅で血中ケトン体を測定し、専門医の受診など適正な対応を行うよう指導してください4)。

電子化された添付文書記載内容（抜粋）

注意喚起の設定根拠

重大な副作用5, 6)

市販後のSGLT2阻害剤投与において、ケトアシドーシスの症例が集積されたことから、「重大な副作用」の項に「ケトアシドーシス」を追記し、注意喚起することとしました。著しい血糖の上昇を伴わないケトアシドーシスの症例が集積されていることから、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがあります。

重要な基本的注意5, 6)

本剤の薬理作用によりエネルギー源の一つであるグルコースが尿中に排泄されるため、それに伴い脂肪酸代謝が亢進し、脂肪量が減少することが推察されます。その結果として、体重減少に加えてケトン体が増加する可能性が考えられます。一般に、糖尿病患者では、インスリン不足のために体内の糖をエネルギーとして十分に利用できず、脂肪酸代謝が亢進し、尿中ケトン体の増加を認めることがあります。尿中ケトン体又は血中ケトン体は糖尿病における病状を確認する一つの臨床検査として使用されていますが、本剤投与中は血糖コントロールが良好な場合でも、尿中ケトン体陽性又は血中ケトン体増加を呈することがあるため、診療時には十分注意してください。本剤の2型糖尿病患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験では、本剤によるケトン体増加の程度は臨床上問題とならない程度であることが示されています。また、1型糖尿病患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験ではケトアシドーシスの発現はなかったものの、1型糖尿病のようなインスリン依存状態の患者では、急激な高血糖や糖尿病性ケトアシドーシスが発現する可能性があることから、1型糖尿病患者及びインスリン分泌能が低下している患者では糖尿病性ケトアシドーシスの発現リスクの上昇が否定できないため、投与する際は観察を十分に行ってください。

発現機序

本剤の薬理作用により尿中にグルコースが排泄され、それに伴う脂肪酸代謝が亢進した結果、血中及び尿中ケトン体が増加することがあります。高度なインスリン不足において、本剤投与によるインスリン値のさらなる低下やグルカゴンの上昇、脂肪酸代謝亢進によるケトン体増加を助長することで、著しい血糖の上昇を伴わないままケトアシドーシス発現に至ることがあります。

＜出典＞

  1. スーグラ錠　効能・効果、用法・用量及び使用上の注意改訂のお知らせ（2018年12月） p10. 
    https://amn.astellas.jp/content/dam/jp/amn/jp/ja/di/doc/Pdfs/DocNo201805879_y.pdf
  2. Yokote K, Terauchi Y, NakamuraI, Suganori H. Real-world evidence for the safety of ipragliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (STELLA-ELDER): final results of a post-marketing surveillance study. Expert Opin Pharmacother. 2016；17(15)：1995-2003. (PMID：27477242)［SGL-00598］DOI: 10.1080/14656566.2016.1219341 （COI：著者のうち2名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち2名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  3. Nakamura I, Maegawa H, Tobe K, Uno S. Real-World Evidence for Long-Term Safety and Effectiveness of Ipragliflozin in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: final Results of a 3-Year Post-Marketing Surveillance Study (STELLA-LONG TERM). 2021;22(3):373-387. (SGL-01031) DOI: 10.1080/14656566.2020.1817388 （COI：著者のうち1名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち2名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  4. SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会. 糖尿病治療におけるSGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation（改訂2022年7月26日）. 一般社団法人　日本糖尿病学会　HP.
    Available at: http://www.fa.kyorin.co.jp/jds/uploads/recommendation_SGLT2.pdf.
  5. スーグラ錠　新医薬品の「使用上の注意」の解説（2018年12月改定）
  6. スーグラ錠　医薬品インタビューフォーム（2023年9月改定（第14版））https://amn.astellas.jp/content/dam/jp/amn/jp/ja/di/sgl/1012/interview.pdf

臨床症状1)

ケトアシドーシスの症状として、悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等が報告されています。ケトアシドーシスの症状が認められた場合は直ちに医療機関を受診することを指導してください。血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現することがあります。

患者指導1)

患者に対し、以下の点を指導してください。

  • ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。
  • ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。
  • 血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。

特に、1型糖尿病患者に対しては、上記3点に加えて、ケトアシドーシス発現リスクが高いことも説明してください。

注意が必要な患者1)

1型糖尿病患者、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行ってください。

定期的な検査の実施

悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施してください。

診断・鑑別診断2)

ケトアシドーシスが疑われる場合は、血糖値だけで判断せず血中又は尿中ケトン体を含む検査を行い、総合的に判断します（正確な診断には血中ケトン体測定が必要です）。

＜出典＞

  1. スーグラ錠 25mg, 50mg 電子化された添付文書（第3版）（2022年8月改訂）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800126_3969018F1022_1_14
  2. スーグラ錠　25mg, 50mg　適正使用ガイド　800126_3969018F2029_01_004RMPm.pdf (pmda.go.jp)

対処法1)

悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施してください。異常が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行ってください。ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診してください。

＜出典＞

  1. スーグラ錠 25mg, 50mg 電子化された添付文書（第3版）（2022年8月改訂）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800126_3969018F1022_1_14

発現頻度

電子化された添付文書

電子添文に記載された副作用発現頻度は以下の通りです。
ケトアシドーシス（頻度不明）
ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがあります。

製造販売承認申請時1)

2型糖尿病患者を対象とした国内臨床試験の調査対象症例数は1,669例で、血中ケトン体増加の発現は4例（0.2%）、尿中ケトン体陽性の発現は7例（0.4%）でした。1型糖尿病を対象とした国内臨床試験の調査対象症例数は201例で、血中ケトン体増加の発現は21例（10.4%）、ケトーシスの発現は6例（3.0%）、尿中ケトン体陽性、ケトン尿の発現は各3例（1.5%）でした。

使用成績調査

高齢者を対象とした特定使用成績調査2)
スーグラの製造販売後3か月間に本剤を最初に処方された65歳以上の日本人2型糖尿病患者全症例を対象とし、2014年4月から2015年7月まで調査（観察期間1年間）を実施しました。安全性解析対象症例数は8,505例（男性4,181 例、女性4,324例）、平均年齢72.3 ± 5.9歳でした。解析対象患者の31.8%は75歳以上でした。糖尿病性ケトアシドーシスの発現1件（0.01%）を含むケトアシドーシス、ケトン体増加による影響の発現は2例（0.02%）で、糖尿病性ケトアシドーシスの1例（0.01%）は重篤でした。

長期使用に関する特定使用成績調査3)
日本人2型糖尿病における製造販売後3年間の長期使用実態下での本剤の安全性及び有効性について、2014年7月17日から2015年10月16日の間に本剤を最初に投与した日本人2型糖尿病患者を対象として調査を実施しました（データカットオフ：2019年9月30日）。安全性解析対象集団は11,051例（男性6,713 例、女性4,338例）、平均年齢56.9 ± 12.2歳でした。ケトアシドーシス、ケトン体増加による影響の発現は7例（0.06%）で2例（0.02%）は重篤でした。

製造販売後調査

インスリン製剤との併用試験
①二重盲検比較試験4)
インスリン製剤単独療法又はインスリン製剤とDPP-4阻害剤との併用（インスリン製剤：中間型、持効型溶解、混合型のいずれか単剤を使用、1日投与量は8単位以上40単位以下）で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、本剤50 mg又はプラセボを1日1回16週間投与しました。併用療法における血中ケトン体増加の発現は5例（2.9%）でした。
②長期継続投与試験5)
上記①二重盲検比較試験終了後、本剤50 mg又は100 mg（増量時）を1日1回36週間（合計52週間）継続投与しました。長期継続投与試験中に新規の報告はありませんでした。

GLP-1受容体作動薬との併用試験6)
GLP-1受容体作動薬単独療法又はGLP-1受容体作動薬とスルホニルウレア剤との併用療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者（103例）を対象に、本剤50 mg又は100 mg（増量時）を1日1回52週間投与しました。血中ケトン体増加の発現は3例（2.9%）でした。

市販直後調査および市販直後調査後の継続安全性監視・情報提供活動結果（2型糖尿病）の報告7）

スーグラの市販直後調査（調査実施期間：2014/4/17～2014/10/6）および市販直後調査後の継続安全性監視・情報提供活動（調査実施期間：2014/10/7～2015/4/16）において、糖尿病性ケトアシドーシスは8件報告され、8件とも重篤、ケトアシドーシスは2件報告され、2件とも重篤、ケトーシスは3件報告され、3件とも重篤、代謝性ケトアシドーシス及びケトン尿は各々1件が報告され、いずれも重篤、血中ケトン体増加は19件報告され、うち1件が重篤、尿中ケトン体陽性は15件、尿中ケトン体は1件報告されました。

市販直後調査（1型糖尿病）の報告8）

スーグラの市販直後調査（調査実施期間：2018/12/21～2019/6/20）において、ケトアシドーシス、ケトン体増加による影響に関連する事象は54例55件報告されました。アシドーシス1件、糖尿病性ケトアシドーシス21件、正常血糖糖尿病性ケトアシドーシス1件、ケトアシドーシス10件、ケトーシス11件、糖尿病性ケトーシス1件、血中ケトン体増加6件、尿中ケトン体陽性1件が報告されました。

発現時期

市販直後調査（1型糖尿病）の報告8）

発現時期不明の17件を除いた16件の発現時期は最も発現が早い症例で投与開始3日目に糖尿病性ケトアシドーシス関連事象が発現しました。

転帰・転帰までの期間

市販直後調査（1型糖尿病）の報告8）

転帰不明の3例を除いた30例すべてで回復・軽快が確認されており、死亡や未回復の症例はありません。転帰日が報告された18件の情報に基づくと、事象が発現してから回復・軽快するまでの期間は中央値7日であり、72.2%が2週間以内に回復・軽快しました。

＜出典＞

  1. スーグラ®錠　効能・効果、用法・用量及び使用上の注意改訂のお知らせ（2018年12月） p10. https://amn.astellas.jp/content/dam/jp/amn/jp/ja/di/doc/Pdfs/DocNo201805879_y.pdf
  2. Yokote K, Terauchi Y, NakamuraI, Suganori H. Real-world evidence for the safety of ipragliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (STELLA-ELDER): final results of a post-marketing surveillance study. Expert Opin Pharmacother. 2016；17(15)：1995-2003. (PMID：27477242)［SGL-00598］DOI: 10.1080/14656566.2016.1219341 （COI：著者のうち2名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち2名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  3. Nakamura I, Maegawa H, Tobe K, Uno S. Real-World Evidence for Long-Term Safety and Effectiveness of Ipragliflozin in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: final Results of a 3-Year Post-Marketing Surveillance Study (STELLA-LONG TERM). 2021;22(3):373-387. (SGL-01031) DOI: 10.1080/14656566.2020.1817388 （COI：著者のうち1名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち2名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  4. Ishihara H, Yamaguchi S, Nakao I, Okitsu A, Asahina S. Efficacy and safety of ipragliflozin as add-on therapy to insulin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (IOLITE): a multi-centre, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetes Obes. Metab. 2016；18(12)：1207-1216. (PMID：27436788)［SGL-00611］DOI: 10.1111/dom.12745 （COI：著者のうち1名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち4名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  5. Ishihara H, Yamaguchi S, Nakao I, Okitsu A, Asahina S, Sakatani T. Efficacy and safety of ipragliflozin as add-on therapy to insulin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (IOLITE): a 36-week, open-label extension of a 16-week, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetol. Int. 2019；10(1)：37-50 (PMID：30800562)［SGL-00836］DOI: 10.1007/s13340-018-0359-x （COI：著者のうち1名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち5名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  6. Ishihara H, Yamaguchi S, Nakao I, Sakatani T. Ipragliflozin Add-on Therapy to a GLP-1 Receptor Agonist in Japanese Patients with Type 2 Diabetes (AGATE): A 52-Week Open-Label Study. Diabetes Ther. 2018；9(4)：1549-1567. (PMID：29926400)［SGL-00833］DOI: 10.1007/s13300-018-0455-8 （COI：著者のうち1名はアステラス製薬株式会社より資金提供を受けている。著者のうち3名はアステラス製薬株式会社の社員である。本研究の実施および本論文の作成にはアステラス製薬株式会社が資金提供を行った。）
  7. スーグラ錠　市販直後調査および市販直後調査後の継続安全性監視・情報提供活動結果のご報告（2型糖尿病）https://amn.astellas.jp/content/dam/jp/amn/jp/ja/di/sgl/1012/shihangochousa_200023401.pdf
  8. スーグラ錠　市販直後調査結果のご報告（1型糖尿病）
    https://amn.astellas.jp/content/dam/jp/amn/jp/ja/di/sgl/1012/shihangochousa_200027395.pdf

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