ご監修：宮本 敏浩先生（金沢大学医薬保健研究域医学系 血液内科学 教授）

近年、次世代シーケンサー技術の進歩などにより、AMLの様々な遺伝子変異に起因する病態解明、治療標的分子の同定が進んでいます。今回は、国内外の最新の診療ガイドラインから、AMLにおけるTargeted therapyの考え方について解説します。

AMLでは、FLT3阻害薬をはじめとする様々な分子標的治療薬が開発、上市されています（2025年2月時点）。上市されているものとして、国内ではFLT3阻害薬とBCL-2阻害薬、抗CD33抗体、米国ではこれらのほかIDH1/2阻害薬、メニン阻害薬があり、開発中のものはMDM2阻害薬、抗TIM-3抗体などがあります。

様々な分子標的治療薬の開発が進められるなか、現在のTargeted therapyの考え方を解説します。まず、初発のAMLに対する診断、治療についてです。現在の米国での治療パラダイムでは、強力な化学療法が可能な患者さんには、従来の7+3が行われますが、最近では治療標的となりうるバイオマーカーの発現状況により治療を上乗せするアプローチが行われるようになっています。例えば、FLT3遺伝子変異陽性例に対する初回寛解導入療法は、7+3にFLT3阻害薬を上乗せすることとされています。

NCCNガイドラインにおいても、FLT3遺伝子変異陽性例に対する初回寛解導入療法では、7+3にFLT3阻害薬を上乗せすることとされており、この治療はカテゴリー1で推奨されています。

ELN recommendationsにおいても、診断時に遺伝子検査を行うこととされており、初発AMLに対して治療標的となるバイオマーカーの発現の有無を確認した上でのTargeted therapyが行われています。

再発・難治AMLに対するTargeted therapyの考え方を解説します。
ELN recommendationsでは、再発・難治AMLに対して、clonal evolutionや、診断時に検出されなかったクローンが出現している可能性を考慮して、改めて分子遺伝学的検査で評価することの重要性が述べられています^1）。NCCNガイドラインでは、再発や進行を認めたら、その都度繰り返し遺伝子検査を行うべきであると述べられています。再発、進行時の検査については、2024年のversion 3では網羅的な遺伝子検査で変異の有無を検討するように記載されていましたが、2025年のversion 1ではactionable mutationを検出する遺伝子検査へと記載が変更されました^2、3）。​

NCCNガイドラインでは、再発・難治AMLの治療においてもTargeted therapyが推奨されています。
初発のFLT3遺伝子変異陽性AMLに7+3とFLT3阻害薬の併用療法が推奨されていることを先述しましたが、再発・難治例においても、FLT3阻害薬がカテゴリー1または2で推奨されており、ゾスパタはカテゴリー1で推奨されています。

日本の状況を踏まえると、海外でのTargeted therapyの考え方は本邦でも適用しうると考えられます。
化学療法だけではなく、FLT3阻害薬やBCL-2阻害薬、抗CD33抗体が登場し、治療選択肢が広がった状況は海外と同様です。初発AMLに対して、本邦でもBCL-2阻害薬、FLT3阻害薬による治療が可能となっています。

現在、国内のガイドラインでは、再発・難治例においてはFLT3遺伝子変異の情報を取得し、陽性例に対しては、CQ9でFLT3阻害薬を用いることが勧められており、2種類のFLT3阻害薬、ゾスパタとキザルチニブによる治療が可能であるとされています。

1）Döhner H, et al.: Blood. 2022; 140(12), 1345-1377. 本論文の研究資金はAstellas Pharmaから提供を受けたものである。
2）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. Version 1.2025.
3）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute Myeloid Leukemia. Version 3.2024.

FOOTNOTES FOR INTENSIVE INDUCTION ELIGIBLE
^a Patients with elevated blast counts are at risk for tumor lysis and organ dysfunction secondary to leukostasis. Measures to rapidly reduce the WBC count include leukapheresis, hydroxyurea, and/or a single dose of cytarabine. Prompt institution of definitive therapy is essential.
^b Poor performance/functional status and a comorbid medical condition, in addition to age, are factors that influence ability to tolerate standard induction therapy. Web- based tools available to evaluate the probability of CR and early death after standard induction therapy in patients aged ≥60 years with AML can be found at: Walter RB, et al. J Clin Oncol 2011;29:4417-4423; Borlenghi E, et al. J Geriatr Oncol 2021;12:550-556. Consider the use of geriatric assessment for patients with AML ≥60 years of age. Ritchie EK, et al. Blood Adv 2022;6:3812-3820; Min GJ, et al. Blood 2022;139:1646-1658; Saad M, et al. Blood 2020;136:2715-2719; Klepin HD, et al. Blood 2013;121:4287-4294. See NCCN Guidelines for Older Adult Oncology.
^c Consider screening with FISH to identify translocations/abnormalities associated with CBF-AML.
^d In-frame bZIP mutations in CEBPA are more predictive of favorable outcomes than double mutations. Taube F, et al. Blood 2022;139:87-103; Wakita S, et al. Blood Adv 2022;6:238-247; Tarlock K, et al. Blood 2021;138:1137-1147.
^e Principles of Supportive Care for AML (AML-F).
^f Monitoring During Therapy (AML-G).
^g Consider referral to palliative care for consultation at the start of induction. El-Jawahri A, et al. JAMA Oncol 2021;7:238-245. See NCCN Guidelines for Palliative Care.
^h General Considerations and Supportive Care for Patients with AML Who Prefer Not to Receive Blood Transfusions (AML-D).
ⁱ Principles of Systemic Therapy for AML (AML-E).
^j For patients who exceed anthracycline dose or have cardiac issues but are still able to receive intensive therapy, alternative non-anthracycline–containing regimens may be considered (eg, FLAG, clofarabine*-based regimens [category 3]). See Discussion.
^k For CBF-AML with FLT3-TKD mutation, the Panel prefers gemtuzumab ozogamicin over an FLT3 inhibitor.
^l Patients who receive transplant shortly following gemtuzumab ozogamicin administration may be at risk for developing sinusoidal obstruction syndrome (SOS). Wadleigh M, et al. Blood 2003;102:1578-1582. If transplant is planned, note that prior studies have used a 60- to 90-day interval between the last administration of gemtuzumab ozogamicin and HCT.
^m Threshold for CD33 is not well-defined and may be ≥1% by flow cytometry.
ⁿ In times of fludarabine shortage, cladribine* can be substituted for fludarabine.
^o Gemtuzumab ozogamicin may be beneficial in NPM1-mutated AML (Kapp-Schwoerer S, et al. Blood 2020;136:3041-3050). The role of gemtuzumab ozogamicin in CEBPA-mutated AML is not established.
^p The RATIFY trial studied patients aged 18–60 y with FLT3-mutated AML. An extrapolation of the data suggests that patients aged 61–70 years with FLT3-mutated AML who are fit to receive 7 + 3 should be offered midostaurin since it seems to provide a survival benefit without undue toxicity. Schlenk RF, et al. Blood 2019;133:840-851.

＊：本邦においてAML治療に対する適応なし

REFERENCES FOR THERAPY FOR RELAPSED/REFRACTORY DISEASE
1 Perl AE, Larson RA, Podoltsev NA, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood 2022;139:3366-3375.
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3 Muppidi MR, Portwood S, Griffiths EA, et al. Decitabine and sorafenib therapy in FLT3 ITD-mutant acute myeloid leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15 Suppl:S73-9.
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