ゾスパタ（一般名：ギルテリチニブフマル酸塩、以下ギルテリチニブ）は、再発又は難治性のFLT3遺伝子変異陽性の急性骨髄性白血病（AML）に対する治療に用いられる薬剤であり^1）、移植後維持療法期をはじめとする治療過程において抗真菌剤等の薬剤と併用されるケースがあります^2）。ギルテリチニブは主にCYP3A4により代謝され^3）、また、P-糖蛋白質（P-gp）の基質であることから^4）、これらを誘導あるいは阻害する薬剤との併用によりギルテリチニブの血中濃度が変化する可能性があります。そのため、薬物相互作用（Drug-Drug-Interaction：DDI）に注意が必要です。本ページでは、ギルテリチニブの薬物動態をふまえながら、DDIや安全性について包括的にご紹介します。

CYP（Cytochrome P450）は主に肝臓に発現し、薬物などの生体外物質（異物）を代謝する第一相反応酵素です^5）。CYPは薬物などの投与により発現が誘導されたり、薬物に阻害されたりすることがあり、DDIの原因となることが多いとされます^6）。一方、P-gpは消化管粘膜や血液脳関門などに発現し、薬物を細胞外へ排出するトランスポーターです^7）。ギルテリチニブは主にCYP3A4により代謝され^3）、また、P-gpの基質であることから^4）、これらを誘導する薬剤と併用するとギルテリチニブの曝露量が減少し、反対に、これらを阻害する薬剤と併用するとギルテリチニブの曝露量が増加する可能性があります。
電子化された添付文書ではギルテリチニブとの併用に注意が必要な薬剤について以下のように記載されています^1）。

ただし、強いCYP3A阻害作用及びP-gp阻害作用を有する薬剤との併用時におけるギルテリチニブの減量について、推奨される具体的な方法は電子化された添付文書には記載されておりません。

以降では、このような併用注意の背景となったギルテリチニブの薬物動態データをご紹介します。

再発又は難治性の日本人AML患者にギルテリチニブ20～200mgを1日1回反復経口投与したときの28日目におけるギルテリチニブの血漿中未変化体濃度は図1のように推移しました。ギルテリチニブの血漿中未変化体濃度は反復投与開始15日目には定常状態に達したと考えられ、定常状態におけるギルテリチニブの消失半減期は84～126時間でした（表1）^1,8）。

●  薬物相互作用試験：イトラコナゾール、フルコナゾール、リファンピシン併用時のギルテリチニブの薬物動態プロファイル（健康成人、外国人データ）^9,10）
CYP3A阻害作用の強度は薬剤によって異なり、CYP3A阻害剤の代表例は『医薬品開発と適正な情報提供のための薬物相互作用ガイドライン』に記載されています^11）。イトラコナゾールは強いCYP3A阻害作用及びP-gp阻害作用を有する薬剤の代表^11）として、薬物相互作用試験においてギルテリチニブの薬物動態に対する影響が評価されました^9）。また、同試験では中程度のCYP3A阻害作用を有する薬剤であるフルコナゾール、CYP3A誘導作用及びP-gp誘導作用を有する薬剤であるリファンピシン^12）併用時の影響についても評価されました^9）。
ギルテリチニブ単独投与群に対する併用群のC_max及びAUC_infの幾何平均比は、イトラコナゾール併用群では119.80%及び221.39%、フルコナゾール併用群では115.73%及び143.46%、リファンピシン併用群では73.44%及び28.47%でした（図2、表2）^9,10）。

実臨床では、ギルテリチニブとCYP3A阻害作用を有する薬剤が併用されるケースがあります。臨床試験で検討されたギルテリチニブとCYP3A阻害剤との併用データを以下にご紹介します。

● 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（CHRYSALIS試験）：CYP3A阻害剤がギルテリチニブの薬物動態に及ぼす影響（外国人データ）^13,14）
海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（CHRYSALIS試験）は、再発又は難治性のAML患者252例を対象とした多施設共同、非盲検、用量漸増／用量拡大試験です^13）。本試験では、強いCYP3A4の阻害剤又は誘導剤の併用治療を必要とする患者は除外されましたが、例外として移植後の標準治療、感染症予防や治療のために使用される抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤等の併用は許可されました^15）。
本試験の組み入れ患者の約70%で強いCYP3A阻害剤（ボリコナゾール又はポサコナゾール）、又は中程度のCYP3A阻害剤（フルコナゾール）が併用されました^16）。具体的な投与量は明らかにされていませんが、ギルテリチニブ120mg群では以下の抗真菌剤が併用されました（表3）^17）。

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