メディカルアフェアーズ情報
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イクスタンジの効能又は効果は、以下のとおりです1）。
〇去勢抵抗性前立腺癌
〇遠隔転移を有する前立腺癌
効能又は効果に関連する注意2)
| 5.効能又は効果に関連する注意 「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。 |
(解説)
リスク・ベネフィットを十分に勘案した上での本剤の適切な使用を促すため設定した。「5.臨床成績」の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適切に本剤の適応患者を選択すること。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅴ.1.効能又は効果
2）インタビューフォーム Ⅴ.2.効能又は効果に関連する注意
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イクスタンジの用法及び用量は以下のとおりです1）。
通常、成人にはエンザルタミドとして160mgを1日1回経口投与する。
(解説)
去勢抵抗性前立腺癌に対して、海外第Ⅲ相比較試験［CRPC2試験］と国内第Ⅰ/Ⅱ相試験［CL-0111試験］結果より160mg1日1回とした。遠隔転移を有する前立腺癌に対しても国際共同第Ⅲ相試験［CL-0335］と海外第Ⅲ相試験［ANZUP1304］から同じ用法及び用量が最適であると判断した。ただし、グレード3以上若しくは忍容できない副作用発現時は休薬又は減量を考慮する。再開時には減量を考慮する。
用法及び用量に関連する注意2)
| 7.用法及び用量に関連する注意 7.1 外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。 7.2 グレード注)3以上若しくは忍容できない副作用発現時は、休薬(1週間あるいはグレード2以下になるまで)又は減量(120mgあるいは80mgを1日1回経口投与)を考慮すること。なお、再開時には減量を考慮すること。 注)グレードはNCI-CTCAEに準じる。 |
(解説)
7.1 これまでに実施した臨床試験では、外科的又は内科的去勢術を併用している患者を対象としており、外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の本剤の有効性及び安全性は確立していないことから設定した。
7.2 これまでに実施した臨床試験で設定した休薬・減量基準に基づき設定した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅴ.3.(1)用法及び用量の解説
2）インタビューフォーム Ⅴ.4.用法及び用量に関連する注意
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イクスタンジの禁忌は以下のとおりです1）。
2.禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 ドラビリン、エンシトレルビル フマル酸、レナカパビルナトリウム、ニルマトレルビル・リトナビルを投与中の患者
(解説)2）
2.1 一般的な注意事項として記載している。
一般に、ある薬剤の成分が原因で過敏症を生じた患者に同一成分を含有する薬剤が再投与された場合、アレルギー症状を呈する可能性が高く、ショック等の重篤な副作用を生じるおそれがあることから設定した。
2.2 抗ウイルス化学療法剤である「ドラビリン(販売名：ピフェルトロ)」、「レナカパビルナトリウム(販売名：シュンレンカ)」及び抗SARS-CoV-2剤である「エンシトレルビル フマル酸(販売名：ゾコーバ)」の「禁忌」の項にエンザルタミドの記載があることから、本剤においても「禁忌」の項に追記し、注意喚起することとした。
また、本剤と抗ウイルス剤である「ニルマトレルビル・リトナビル(販売名：パキロビッド)」の併用により、ニルマトレルビル及びリトナビルの血中濃度が低下し、抗ウイルス作用の消失や耐性出現のおそれがあることから、両剤の電子添文を改訂することが適切と当局の専門協議において判断されたことに基づき、「ニルマトレルビル・リトナビル」を「禁忌」の項に追記し、注意喚起することとした。
引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム Ⅷ.2.禁忌内容とその理由
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イクスタンジの作用機序は以下のとおりです1）。
エンザルタミドはアンドロゲン受容体(AR)のシグナル伝達阻害作用を有する新規抗アンドロゲン剤である。去勢抵抗性前立腺癌細胞において、エンザルタミドはARのシグナル伝達を複数の段階で阻害することが確認されている。
まず、細胞質内においてARと結合しアンドロゲンの結合を阻害する。また、ARと結合することにより、ARの核内移行を阻害する。更に核内では、ARとDNAの結合を阻害することから、AR標的遺伝子の転写を抑制すると考えられている。加えて、エンザルタミドはARとコアクチベーターとの結合を促進しないことが確認されている。ARとDNAとの結合阻害並びにコアクチベーターとの結合を促進しない作用から、転写が抑制されていると考えられる。ARのシグナル伝達を阻害された去勢抵抗性前立腺癌細胞は増殖することができず、腫瘍は縮小・退縮していく。
エンザルタミドの作用機序
引用：
1）インタビューフォーム Ⅵ.2.(1)作用部位・作用機序
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合併症・既往歴等のある患者へのイクスタンジの投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.1 合併症・既往歴等のある患者 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者 痙攣発作を起こすおそれがある。 9.1.2 痙攣発作を起こしやすい患者(脳損傷、脳卒中等の合併又はこれらの既往歴のある患者等) 痙攣発作を誘発するおそれがある。 9.1.3 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者 間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。 |
(解説)
9.1.1 イクスタンジカプセルの海外臨床試験において痙攣発作が認められている。また、非臨床試験においてエンザルタミド及び活性代謝物(N-脱メチル体)の痙攣誘発性が認められている。一般に痙攣性疾患又は痙攣発作の既往歴のある患者は痙攣発作を生じるリスクが高いと考えられることから、設定した。
9.1.2 イクスタンジカプセルの海外臨床試験において痙攣発作が認められている。また、非臨床試験においてエンザルタミド及び活性代謝物(N-脱メチル体)の痙攣誘発性が認められている。一般に、脳損傷、脳卒中を合併している患者やこれらの既往のある患者、痙攣発作の閾値を低下させる薬剤を投与中の患者は、痙攣発作を誘発するおそれがあることから、設定した。
なお、海外臨床試験の痙攣発作の報告例において、前立腺癌の脳転移が認められた症例や痙攣発作の閾値を低下させることが知られている薬剤(プロクロルペラジン等)を併用している症例が含まれていた。
9.1.3 製造販売後において「間質性肺疾患」の症例が集積されたことから、注意喚起することとした。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(1)合併症・既往歴等のある患者
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腎機能障害患者へのイクスタンジの投与における注意点は設定されておりません1）。
腎機能障害患者における薬物動態2）
該当資料なし
＜参考＞(外国人データ、母集団薬物動態解析)
健康成人男性(59例)及び去勢抵抗性前立腺癌患者(873例)を対象とした母集団薬物動態解析の結果、軽度腎機能障害患者(60≦Ccr<90mL/min、332例)及び中等度腎機能障害患者(30≦Ccr<60mL/min、88例)の未変化体のクリアランス(CL/F)の中央値は、腎機能正常者(Ccr≧90mL/min、512例)と比較してそれぞれ0.95倍及び0.91倍と推定された(イクスタンジカプセルにおけるデータ)。なお、腎機能障害がエンザルタミドの薬物動態に及ぼす影響を評価するための臨床試験は実施していない。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(2)腎機能障害患者
2）インタビューフォーム Ⅶ.10.(1)腎機能障害患者
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肝機能障害患者へのイクスタンジの投与における注意点は設定されておりません1）。
肝機能障害患者における薬物動態2）
該当資料なし
＜参考＞(外国人データ)
イクスタンジカプセルを160mg単回経口投与したとき、軽度肝機能障害者(Child-Pugh A、6例)では健康成人男性(6例)と比較して、未変化体と活性代謝物(N-脱メチル体)の合計のAUCinfは13％高く、Cmaxは23％高かった。中等度肝機能障害者(Child-Pugh B、8例)では健康成人男性(8例)と比較して、未変化体と活性代謝物(N-脱メチル体)の合計のAUCinfは18％高く、Cmaxは11％低かった。重度肝機能障害者(Child-Pugh C、8例)では健康成人男性(8例)と比較して、未変化体と活性代謝物(N-脱メチル体)の合計のAUCinfは4％高く、Cmaxは42％低かった。また、未変化体及び活性代謝物(N-脱メチル体)のt1/2は、健康成人男性と比較し、軽度肝機能障害者ではともに同程度であったが、中等度肝機能障害者では1.8倍及び1.5倍、重度肝機能障害者ではともに2.2倍であった。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(3)肝機能障害患者
2）インタビューフォーム Ⅶ.10.(2)肝機能障害者
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生殖能を有する者へのイクスタンジの投与における注意点は設定されておりません1）。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(4)生殖能を有する者
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妊婦へのイクスタンジの投与における注意点は設定されておりません1）。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(5)妊婦
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授乳婦へのイクスタンジの投与における注意点は設定されておりません1）。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(6)授乳婦
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小児等へのイクスタンジの投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.7 小児等 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 |
(解説)
本剤の小児等に対する使用経験がなく、安全性は確立していないため設定した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(7)小児等
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高齢者へのイクスタンジの投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.8 高齢者 患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。 |
(解説)
一般的な留意事項として設定した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(8)高齢者
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イクスタンジの副作用の情報はこちらをご参照ください。
なお、注意を要する副作用とその対策については、副作用ナビゲーションもご参照ください。
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イクスタンジの薬物動態に対する食事の影響については以下のとおりです1）。
健康成人男性にイクスタンジ錠を160mg単回経口投与したとき、空腹時投与(29例)に比べ食後投与(高脂肪食、28例)では、未変化体のAUCinfは同程度であったが、Cmaxは0.79倍であり、Tmaxの中央値は約1時間遅かった。活性代謝物(N-脱メチル体)のAUCinf、Cmax及びTmaxは空腹時又は食後投与にかかわらず同程度の値であった。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅶ.1.(4)1)食事の影響(外国人データ)
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イクスタンジの過量投与については以下のとおりです1）。
| 13.過量投与 過量投与により、痙攣発作、発疹、錯乱状態及び重度の疲労等が発現することがある。 |
(解説)
イクスタンジカプセルの海外第Ⅰ相試験において、最大耐量240mg/日を超える用量で痙攣発作(360mg/日、480mg/日、600mg/日で各1件)、発疹(600mg/日で1件)、錯乱状態(600mg/日で1件)が報告されている。また、同試験では、疲労のためイクスタンジカプセルの減量を要した症例が認められており、240mg以降用量に依存してその発現率が高くなる傾向が認められている。海外第Ⅲ相試験において、誤服用により640mg/日を8日間投与した症例があり、イクスタンジカプセルとの因果関係が否定できない有害事象として疲労と無力症が報告されている。
本剤の過量投与に対する特異的な解毒剤はない。また、本剤は分布容積が大きく、蛋白結合率が高いため、間欠的血液透析及び持続的携帯型腹膜透析は本剤を体外に除去する手段として効果的な手段ではないと考えられる。過量投与が疑われた場合は投与を中止し、症状に応じて適切な処置を行うこと。
注)イクスタンジの承認された用法及び用量は、「通常、成人にはエンザルタミドとして160mgを1日1回経口投与する。」である。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.10.過量投与
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相互作用の情報はこちらをご参照ください。
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イクスタンジの適用上の注意点は以下のとおりです1）。
| 14.適用上の注意 14.1 薬剤交付時の注意 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。 |
(解説)
一般的な留意事項として記載している。
本剤はPTP(Press Through Package)包装の仕様となっているので、日薬連第240号(平成8年3月27日付)及び第304号(平成8年4月18日付)「PTP誤飲対策について」に従い設定した。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されているため、薬剤交付時には、PTPシートから取り出して服用するよう患者に指導すること。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.11.適用上の注意
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