合併症・既往歴等のある患者へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
国内第Ⅰ相試験［CL-0102］、海外第Ⅰ/Ⅱ相試験［CL-0101］及び国際共同第Ⅲ相試験［CL-0301］を併合した安全性解析対象集団において、QT間隔延長による不整脈関連の有害事象は、本剤群全体の14.6％(65/444例)に認められた。QT間隔延長による不整脈関連の有害事象の発現割合は、用量増加に伴って増加する傾向がみられ、本剤120mg未満群では6.1％(4/66例)であったのに対して、120mg群では14.5％(35/241例)、120mg超群では19.0％(26/137例)であった。2.7％(12/444例)の再発又は治療抵抗性のAML患者において、本剤投与後に500msecを超えるQTcF値が報告された。
以上の臨床試験成績に基づき、QT間隔延長の素因又はその既往歴のある患者では、QT間隔延長を増悪させるおそれがあると考えられることから設定した。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(1)合併症・既往歴等のある患者

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腎機能障害患者へのゾスパタの投与における注意点は設定されておりません^1）。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(2)腎機能障害患者

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肝機能障害患者へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
本剤の臨床試験において重度肝機能障害患者への投与経験がなく、安全性が確立していないことから設定した。

肝機能障害患者における薬物動態^2）
肝機能障害患者（外国人データ）

軽度又は中等度の肝機能障害患者あるいは肝機能正常者を対象に、本剤10mgを単回経口投与したとき、
健康成人(8例)に対する軽度肝機能障害患者(Child-Pugh A、8例)のC_max及びAUC_inf(非結合型)の幾何平均比(90％信頼区間)は119.49％(91.25％～156.46％)及び88.42％(65.92％～118.61％)であった。同様に、中等度肝機能障害患者(Child-Pugh B、8例)のC_max及びAUC_inf(非結合型)の幾何平均比(90％信頼区間)は117.72％(89.90％～154.15％)及び88.48％(65.97％～118.69％)であった。

注)本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはギルテリチニブとして120mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回200mgを超えないこと。」である。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(3)肝機能障害患者
2）インタビューフォーム　Ⅶ.10.肝機能障害患者（外国人データ）

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生殖能を有する者へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
「医薬品の投与に関連する避妊の必要性等に関するガイダンス」(避妊ガイダンス)が新たに発出されたことに基づき、避妊について本剤の適正使用ガイドの記載と同様に、より具体的な避妊期間に関する注意喚起を行うこととした。
背景として、本剤は非臨床試験において遺伝毒性及び催奇形性が認められており、本剤の国際共同第Ⅲ相試験［CL-0301］においては、本剤の最終投与後からの必要な避妊期間を女性、男性に設定していた。それぞれの期間はFDA及びHMAのガイドラインを参考に、妊娠可能な女性については卵胞形成期間の6カ月、パートナーが妊娠する可能性のある男性については、全身曝露終了後に精子形成周期(90日間)を加えた4カ月と設定していた。なお、本剤の120mg反復投与時の消失半減期の平均値は124.09時間であり、全身曝露消失には消失半減期の約5倍である1カ月が必要である。
本剤の適正使用ガイドにおいては、避妊について前述の国際共同第Ⅲ相試験［CL-0301］で設定された期間を参考とした。また、製造販売承認取得以降、胚・胎児毒性を示唆する症例の集積がないことから、避妊期間の注意喚起については本剤の適正使用ガイドと同様とした。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(4)生殖能を有する者

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妊婦へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
ギルテリチニブのラットを用いた胚・胎児発生毒性試験(投与量：0、0.3、3、10及び30mg/kg/日)では、30mg/kg/日の群の母体では体重及び摂餌量の減少が認められた。胎児においては、30mg/kg/日の群で着床後死亡率の増加、胎児体重減少、胎盤重量減少及び骨化数(胸骨分節、仙尾椎)の減少が認められた。外表異常所見として、全身性浮腫、局所性浮腫、外脳、口唇裂、口蓋裂、短尾及び臍ヘルニアが認められた。
内臓異常所見として、小眼球、心房腔拡張、心室腔拡張、心室中隔膜性部欠損、右心室低形成、腎臓欠損、腎臓癒合、異常回転腎、腎臓位置異常、腎臓形態異常、腎臓小型化、副腎位置異常及び卵巣位置異常が認められた。骨格異常所見として、胸骨裂、肋骨欠損、肋骨癒合、頸椎弓癒合、頸椎配列異常及び胸椎欠損が認められた。また、同投与量では内臓及び骨格変異所見が高頻度で認められた。
以上、ギルテリチニブには胚・胎児毒性が報告されていることから記載した。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(5)妊婦

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授乳婦へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されていることから設定した。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(6)授乳婦

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小児等へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
低出生体重児、新生児、乳児又は小児への使用経験がないことから設定した。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(7)小児等

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高齢者へのゾスパタの投与における注意点は以下のとおりです^1）。

(解説)
国内第Ⅰ相試験［CL-0102］、海外第Ⅰ/Ⅱ相試験［CL-0101］及び国際共同第Ⅲ相試験［CL-0301］を併合した安全性解析対象集団において、65歳未満(非高齢者、246/444例)及び65歳以上(高齢者、198/444例)を対象に有害事象の発現状況を比較したところ、本剤群全体［65歳未満98.8％(243/246例)、65歳以上99.5％(197/198例)］及び本剤120mg群［65歳未満98.6％(142/144例)、65歳以上99.0％(96/97例)］ともに、同程度であった。しかしながら、高齢者では生理機能が低下しているため、一般的な注意事項として設定した。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.６.(8)高齢者

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ゾスパタの副作用の情報はこちらをご参照ください。
なお、注意を要する副作用とその対策については、副作用ナビゲーションもご参照ください。

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ゾスパタの薬物動態に対する食事の影響については以下のとおりです^1）。
健康成人男女(32例)に本剤40mgを空腹時又は食後単回経口投与したとき、空腹時投与後の平均C_max(30.4ng/mL)と比較して、食後投与後の平均C_max(21.6ng/mL)は減少した。本剤を高脂肪食とともに投与することにより、平均AUC_infも空腹時投与と比べてわずかに減少し(1970ng･h/mL vs 1800ng･h/mL)、吸収は遅延した(T_maxの中央値が2時間増加した)。
空腹時投与に対する食後投与のC_max及びAUC_infの幾何平均比(90％信頼区間)は、それぞれ74.0％(62.2％～88.1％)及び93.8％(81.2％～108.4％)であった。

注)本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはギルテリチニブとして120mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回200mgを超えないこと。」である。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅶ.1.(4)食事・併用薬の影響

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ゾスパタの過量投与については以下のとおりです^1）。

(解説)
外国人患者では、海外第Ⅰ/Ⅱ相試験［CL-0101］において本剤450mg/日までの投与経験があり、450mg/日を投与された患者2/3例(66.7％)に用量制限毒性(DLT：dose limiting toxicity)(NCI-CTCAE Grade3の下痢1例、NCI-CTCAE Grade3のAST増加)が認められ、最大耐用量(MTD：maximum tolerated dose)は300mg/日とされた。
一方、日本人患者では、国内第Ⅰ相試験［CL-0102］において本剤300mg/日までの投与経験があり、300mg/日を投与された患者2/2例(100.0％)にDLT(NCI-CTCAE Grade2及び3の乳酸脱水素酵素増加1例、NCI-CTCAE Grade3の失神1例、NCI-CTCAE Grade3のアミラーゼ増加1例、NCI-CTCAE Grade3の血中クレアチンホスホキナーゼ増加1例)が認められ、MTDは200mg/日とされた。
また、血漿中ギルテリチニブ濃度依存的に発現頻度が高くなることが想定される有害事象としてQT間隔延長、肝機能検査値異常及びCK(CPK)等の生化学検査値の上昇が報告されている。
これら臨床試験成績に基づき、記載した。

注)本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはギルテリチニブとして120mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日1回200mgを超えないこと。」である。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.10.過量投与

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ゾスパタとの併用が禁忌な薬剤は設定されておりません^1）。

ゾスパタとの併用に注意が必要な薬剤は以下のとおりです¹⁾。

(解説)
CYP3A誘導作用及びP-gp誘導作用を有する薬剤：
海外臨床試験でのリファンピシン併用投与時の結果から、本剤をCYP3A誘導作用及びP-gp誘導作用を有する薬剤と併用するとギルテリチニブの血中濃度が減少する可能性があるため設定した。

強いCYP3A阻害作用及びP-gp阻害作用を有する薬剤：
海外臨床試験でのイトラコナゾール併用投与時の結果から、本剤を強いCYP3A阻害作用及びP-gp阻害作用を有する薬剤と併用するとギルテリチニブの血中濃度が上昇する可能性があるため設定した。

QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤：
ギルテリチニブ及びQT間隔延長を起こすことが知られている薬剤との併用により作用が増強するおそれがあるため設定した。

引用：
1）インタビューフォーム　Ⅷ.7.相互作用

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医療従事者向け資材はこちらをご参照ください。