メディカルアフェアーズ情報
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プログラフ注射液の効能又は効果は、以下のとおりです1）。
〇下記の臓器移植における拒絶反応の抑制
腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植
〇骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
効能又は効果に関連する注意2)
| 5.効能又は効果に関連する注意 ＜骨髄移植＞ 5.1 HLA適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと。 |
(解説)
「拒絶反応及び移植片対宿主病の予防」における第Ⅲ相比較試験の追跡調査で、HLA適合同胞間移植患者の累積生存率は有意差はないものの対照薬に比べ劣った。また、米国でのHLA適合同胞間移植患者を対象にした第Ⅲ相比較試験では、2年累積生存率で対照薬に比べ有意に劣っていた。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅴ.1.効能又は効果
2）インタビューフォーム Ⅴ.2.効能又は効果に関連する注意
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プログラフ注射液の用法及び用量は以下のとおりです1）。
＜腎移植の場合＞
通常、タクロリムスとして1回0.10mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
＜肝移植の場合＞
通常、タクロリムスとして1回0.10mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
＜心移植の場合＞
通常、タクロリムスとして1回0.05mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
＜肺移植の場合＞
通常、タクロリムスとして1回0.05mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
＜膵移植の場合＞
通常、タクロリムスとして1回0.10mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
＜小腸移植の場合＞
通常、タクロリムスとして1回0.10mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
＜骨髄移植の場合＞
通常、移植1日前よりタクロリムスとして1回0.03mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。また、移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.10mg/kgを生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して24時間かけて点滴静注する。内服可能となった後はできるだけ速やかに経口投与に切り換える。
なお、本剤の血中濃度は患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。
(24時間点滴の理由)
短時間で点滴静注した場合はピーク血中濃度が上昇し、副作用発現の懸念があるため、24時間の持続点滴で投与することとした。
用法及び用量に関連する注意2)
| 7.用法及び用量に関連する注意 ＜効能共通＞ 7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。 7.2 高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度をできるだけ20ng/mL以下に維持すること。 7.3 他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性がある。特に、臓器移植において3剤あるいは4剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。 ＜肝移植、腎移植及び骨髄移植＞ 7.4 市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量設定の際に考慮すること。 ＜骨髄移植＞ 7.5 クレアチニン値が投与前の25％以上上昇した場合には、本剤の25％以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること。 7.6 血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ10～20ng/mLとすること。 |
(解説)
7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布し、薬物濃度を測定して用量を調節する際には全血中濃度を用いていることから、その旨を改めて記載した。
7.2 骨髄移植での腎障害発現例で、発現前に20ng/mLを超える血中濃度が多く認められた。そのため、骨髄移植では腎障害の悪化を防ぐため、クレアチニン値による投与量の減量あるいは休薬の目安を示した。
なお、血中濃度をできるだけ20ng/mL以下に維持することについては、骨髄移植だけではなく、他の領域においても有用な情報と考え、共通の注意事項として記載した。
7.3 本剤による治療中に、他の免疫抑制剤との併用が通常的に行われている現状を考慮して記載した。また、多剤免疫療法を実施する場合には、一般に本剤単独投与時に比べ、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合があるが、対象患者の状態や併用薬剤を考慮しながら調節する必要があることから、注意事項として記載した。
7.4 「肝移植、骨髄移植、腎移植」について実施した市販後の調査結果を解析したところ、使用実態下では承認用量に比べ低用量が投与される傾向がみられたことから記載した。
7.5 骨髄移植での腎障害発現例で、発現前に20ng/mLを超える血中濃度が多く認められた。そのため、骨髄移植では腎障害の悪化を防ぐため、クレアチニン値による投与量の減量あるいは休薬の目安を示した。
7.6 本剤の血中濃度と有効性・安全性の関係を検討したところ、GradeⅡ以上の急性GVHD発現例はいずれも発現時の血中トラフ濃度が10ng/mL以下であり、一方、腎障害発現例は発現前に血中濃度が20ng/mLを超える症例が多く認められた。これらのことから、移植片対宿主病の好発時期での血中濃度は10～20ng/mLを目標とすることが適当であると考えられた。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅴ.3.(1)用法及び用量の解説
2）インタビューフォーム Ⅴ.4.用法及び用量に関連する注意
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プログラフ注射液の警告は以下のとおりです1）。
1.警告
＜効能共通＞
1.1 本剤の投与において、重篤な副作用(腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
＜臓器移植＞
1.2 本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。
(解説)2）
1.1 「重大な副作用」の項にも記載しているとおり、本剤の投与により、腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等の重篤な副作用が発現することが知られている。これらは致死的な経過をたどることもあるため、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師のもとで本剤をご使用いただくよう記載した。
1.2 臓器移植後の免疫抑制下では感染症、拒絶反応、副作用などが起こることがあり、個々の患者の状態に応じて免疫抑制剤の用量調節が必要である。また、本剤は個体間及び個体内での血中濃度のばらつきが大きいため、血中濃度に応じた投与量の調節が必要となる。このため、移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで本剤をご使用いただくよう記載した。
引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム Ⅷ.1.警告内容とその理由
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プログラフ注射液の禁忌は以下のとおりです1）。
2.禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.1 本剤の成分(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含む)に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者
2.3 カリウム保持性利尿剤投与中の患者
2.4 生ワクチンを接種しないこと
(解説)2）
2.1 一般に、ある薬剤の成分により過敏症を生じた患者に同一成分を含有する薬剤が再投与された場合、アレルギー症状を呈する可能性が高く、ショック等の重篤な副作用を生じるおそれがある。また、本剤には溶解補助剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(HCO-60)を含有し、それによる過敏症も報告されているため、同様に記載した。
2.2 タクロリムスは主に薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5により代謝される。シクロスポリンも本剤と同様にCYP3A4で代謝されるため、併用によりシクロスポリンの代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。ボセンタンについては、動物実験にて本剤との併用によりボセンタンの血漿中濃度が著しく増加することが知られている。また、ボセンタンはCYP3A4で代謝されること及びCYP3A4の誘導作用を有することから、併用によりタクロリムスの血中濃度が何らかの影響を受ける可能性がある。
2.3 本剤は高カリウム血症の発現頻度が高いことが知られており、カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン)との併用により、高カリウム血症発現の可能性が高まるおそれがある。
2.4 明らかに免疫機能に異常のある疾患を有する者及び免疫抑制療法を受けている者に生ワクチンを接種すると、発症するおそれがあるとの報告があるため、本剤投与中の患者では生ワクチンの接種を禁忌とした。
引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム Ⅷ.2.禁忌内容とその理由
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プログラフ注射液の作用機序は以下のとおりです1）。
タクロリムスの免疫抑制作用は、主としてT細胞による分化・増殖因子の産生を阻害することにより発揮されるが、この産生阻害はメッセンジャーRNAへの転写レベルで抑制されることに基づくと考えられている。タクロリムスは細胞内でタクロリムス結合蛋白(FKBP)と結合して作用を発揮すると考えられているが、この蛋白はシクロスポリン結合蛋白であるシクロフィリンとは全く異なることが明らかとなっている。
この結合蛋白の相違がタクロリムスとシクロスポリンとの作用の相違及び強度の相違として現れていると思われる。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅵ.2.(1)作用部位・作用機序
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合併症・既往歴等のある患者へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.1 合併症・既往歴等のある患者 9.1.1 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギーを起こしやすい体質を持つ患者 9.1.2 薬物過敏症の既往歴のある患者 9.1.3 感染症のある患者 感染症が悪化する可能性がある。 9.1.4 肝炎ウイルスキャリアの患者 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。 9.1.5 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者 C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。 |
(解説)
9.1.1、9.1.2 「重要な基本的注意」の項に記載されている事項で、本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油によるショック等の重篤な過敏症状の発現の報告があり、これらの予測のため投与に際してはアレルギーの既往歴、薬物過敏症の既往歴等について十分な問診が必要であることから、注意喚起した。
9.1.3 本剤等の免疫抑制剤の投与を受けた患者は細菌又はウイルス等に感染しやすく、肺炎あるいは敗血症等の重篤な感染症を発現することがある。また、既に感染症に罹患している場合はその症状を悪化させる可能性がある。
9.1.4 B型又はC型肝炎ウイルスキャリア患者において、本剤を含む免疫抑制剤の投与後に「B型肝炎ウイルスの再活性化及びC型肝炎の悪化」が報告されたことから、注意喚起のために記載した。なお、「重大な副作用」の項にも記載している。
9.1.5 C型肝炎直接型抗ウイルス薬(DAA)の「重要な基本的注意」の項に本剤併用時の注意が記載されていること及び本剤の市販後においてもDAAによる治療中に本剤の血中濃度が変動した症例の報告があることから、本剤においても「特定の背景を有する患者に関する注意」(合併症・既往歴等のある患者)の項に追記し、注意喚起することとした。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(1)合併症・既往歴等のある患者
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腎機能障害患者へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.2 腎機能障害患者 腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 |
(解説)
腎障害は高頻度に認められる副作用であり、使用理由あるいは原疾患に関わらず腎障害患者に本剤を投与して血中濃度が高くなった場合は腎障害が悪化する可能性がある。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(2)腎機能障害患者
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肝機能障害患者へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.3 肝機能障害患者 薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 |
(解説)
タクロリムスは主に薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5にて代謝される。肝障害を有する患者では薬物代謝能が低下し、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現する可能性がある。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(3)肝機能障害患者
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生殖能を有する者へのプログラフ注射液の投与における注意点は設定されておりません1）。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(4)生殖能を有する者
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妊婦へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.5 妊婦 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験(ウサギ)で催奇形作用、胎児毒性が報告されている。ヒトで胎盤を通過することが報告されている。妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響(低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害)の報告がある。 |
(解説)
本剤の妊婦等への使用については、ウサギを用いた生殖発生毒性試験において催奇形性及び胎児毒性が確認されたため、1993年4月プログラフカプセル承認時より、「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人」への投与は「禁忌」としてきた。
2018年5月、妊婦等における最新の知見を電子添文に反映することを目的として、厚生労働省の事業として設置された「妊娠と薬情報センター情報提供ワーキンググループ委員会」は、本剤の電子添文における「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人」への投与について、「禁忌」の項から削除し、「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する」旨の注意喚起に改訂することが適切であると判断した。これを受け、当局が電子添文改訂案について検討した。
本件について、平成30年度第3回薬事・食品衛生審議会 医薬品等安全対策部会 安全対策調査会にて検討された結果、上記提案が了承され、今回の改訂に関する通知が発出された。
＜参考＞
国内外で本剤が投与された母親150例(177妊娠)のうち、妊娠期間が判明している123例中66例(53.7％)が37週以下の早産(平均妊娠期間は約35週)で、先天性異常は127例中5例(3.9％)で認められたが、共通の特徴は認められていない。また全体の48％が帝王切開による出産であり、体重が明らかな新生児119例の平均体重は2,599gで、胎児発育には影響を与えないものと考えられる。また自然流産は150例(177妊娠)中26例(14.6％)であったが、本剤投与患者ではより妊娠経過を追跡したと思われるため、一般集団に比べて高頻度とはいえないと考察している。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(5)妊婦
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授乳婦へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.6 授乳婦 本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。 |
(解説)
外国人肝移植患者で本剤を投与された妊婦の分娩3日後までの平均乳汁中濃度は0.79ng/mL(6例)であり、母体の平均血漿中濃度1.46ng/mL(15例)の約半分の移行が認められたとの報告がある。このため、安全性に配慮し、本剤使用中の授乳は避けることとした。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(6)授乳婦
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小児等へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.7 小児等 特に2歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い。骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植及び小腸移植では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 |
(解説)
本剤との因果関係が否定できないEpstein–Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫が報告されている。特に、同ウイルス抗体の保有率が少ない2歳未満の乳幼児例の過免疫抑制時において発現の可能性が高くなると考えられる。骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植において、低出生体重児、新生児、乳児及び幼児に対する臨床試験は実施していない。なお肝移植では小児に対し、骨髄移植及び腎移植においては低出生体重児・新生児・乳児・幼児を除く小児に対し、本剤の使用経験がある。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(7)小児等
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高齢者へのプログラフ注射液の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.8 高齢者 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下している。 |
(解説)
近年、高齢者の移植も実施されるようになったことを踏まえ、記載した。高齢者では一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(8)高齢者
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プログラフ注射液の副作用の情報はこちらをご参照ください。
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プログラフ注射液の薬物動態に対する食事の影響については以下のとおりです1）。
本剤は主として薬物代謝酵素CYP3A4で代謝されるため、CYP3A4で代謝される他の薬物との併用により本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、CYP3A4を誘導する薬物との併用により本剤の血中濃度が低下する可能性がある。一方、本剤がCYP3A4での代謝を阻害することにより、CYP3A4で代謝される他の薬物の血中濃度を上昇させる可能性がある。また、本剤の血漿蛋白結合率は98.8％以上と高いので、血漿蛋白との親和性が強い薬剤との相互作用の可能性がある。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅶ.1.(4)食事・併用薬の影響
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プログラフ注射液の過量投与については以下のとおりです1）。
| 13.過量投与 13.1 症状 BUN上昇、クレアチニン上昇、悪心、手振戦、肝酵素上昇等が報告されている。 13.2 処置 特異的な解毒薬はない。透析によって除去されない。 |
(解説)
プログラフ経口剤の過量投与によるBUN、血清クレアチニン上昇、悪心、手振戦及び肝酵素上昇等が報告されていることから記載した。
これらの症例の過量投与時の処置として、プログラフ経口剤の一時投与中止、胃洗浄、活性炭投与及び痙攣予防や代謝酵素誘導による代謝促進を目的としたフェニトイン投与があげられる。
また、胃洗浄ならびに活性炭の効果を最大にするにはプログラフ経口剤過量投与後1時間以内の処置が望ましく、血液透析はプログラフ経口剤が脂溶性で比較的分子が大きく、さらに広範囲の組織に分布することから有用ではないとの報告がある。
＜参考＞
プログラフ経口剤の過量投与12例の報告。12例中11例は単回投与、他の1例は2日間にわたり3度の投与による過量投与例である。過量投与の最高量は所定量の30倍であった。
12例中7例にBUN上昇及び血清クレアチニンの軽度上昇、悪心、手振戦及び肝機能異常がみられた。また、プログラフ経口剤による維持療法中の1例が腎不全、ヒストプラズマ症及び敗血症を発症したが、プログラフ経口剤との因果関係は不明であった。
これらの症状がみられた上記8例全例が投与中止あるいは所定量による投与再開にて症状が消失した。また、3度の投与で過量投与となった症例のタクロリムスの血中濃度は19ng/mL、単回投与例のタクロリムスの血中濃度は51.6～197ng/mLであった。
過量投与の処置として、(1)胃洗浄、(2)活性炭経口投与、(3)発作予防とチトクロームP450によるタクロリムスの代謝亢進を目的としたフェニトイン投与、(4)米国添付文書に記載の注意事項に従った十分な観察を行った。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.10.過量投与
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プログラフ注射液の薬剤調製時の注意点は以下のとおりです1）。
| 14.適用上の注意 14.1 薬剤調製時の注意 14.1.1 アンプルカット時の注意 ガラス微小片の混入を避けるため、エタノール綿等で清拭することが望ましい。 14.1.2 保管時の注意 冷蔵庫など低温(10℃以下)に保存すると凝固することがあるが、これは本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60が低温で凝固するためであり、溶解後使用して差し支えない。 14.1.3 本剤はアルカリ性で分解されやすいので、特に溶解時強アルカリ性を呈する薬剤(アシクロビル、ガンシクロビル等)とは混注しないこと。 14.2 薬剤投与時の注意 14.2.1 輸液セット等の使用時の注意 ポリ塩化ビニル(PVC)製の輸液セット等の使用は避けること。本剤に含まれるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60によってPVCの可塑剤であるジエチルヘキシルフタレート(DEHP)が溶出する。また、タクロリムスはPVC製の器具等に吸着する。 14.2.2 輸液ポンプ使用時の注意 本剤の投与には、シリンジポンプ又は流量制御方式の輸液ポンプを使用することが望ましい。なお、滴下制御方式の輸液ポンプを使用すると、ポンプの設定値より実際の液量が少なくなるとの報告があるので、正確な投与を行うには、適正な流量に補正する必要がある。本剤の添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60の界面活性作用により、点滴筒内の一滴の大きさが小さくなると考えられる。 |
(解説)
14.1.3 配合禁忌
本剤と配合される可能性の高い注射用薬剤との配合液を室温保存し、本剤の外観、pH及び含量を24時間後まで観察した結果、溶解時強アルカリ性(いずれもpH約11)を呈したアシクロビル、ガンシクロビルとの配合時に、本剤の含量が配合直後約15％に低下した。このため本剤とアシクロビル、ガンシクロビルとの配合は禁忌と考え記載した。
14.2.1 輸液セット等の使用時
本剤は可溶化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HCO-60)を含んでおり、PVC製の輸液セットを用いて流出試験を行ったところ、流出液中にDEHPが溶出したとの文献報告がある。また、PVC製の輸液セットを使用した場合にタクロリムスが輸液セットに吸着し含量が低下したとの文献報告がある。そのため、PVC製の輸液セットの使用を避けるよう注意喚起した。
以下に報告の詳細を示す。
1) DEHP溶出に関する報告
可溶化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油やポリソルベート80などを含む各注射液について、PVC製の輸液セットを用いて、小児における実際の投与条件に基づき流出試験を行い、経時的に流出液中のDEHP濃度を測定するとともに試験終了後得られた流出液を一つにまとめてDEHP濃度を測定し、DEHPの総溶出量を求めた。
一方、PVC製以外の輸液セット(液に接触する内層がポリエチレン、中間層がエチレン酢酸ビニル、一番外側の層がPVC製：以下PE＋EVA＋PVC)を用いた場合、DEHPの溶出はほとんど認められなかった。
処方：タクロリムス0.2mg(1mg)＋5％ブドウ糖(30mL)
流出条件：5mL/hr 6時間
DEHPの総溶出量：PVC：0.23±0.007mg、PE+EVA+PVC：定量限界以下
2) 薬剤吸着に関する報告
タクロリムス原末をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60で可溶化した液に、PVC製の輸液チューブのチップを入れたときのチップ単位重量(g)あたりのタクロリムスの吸着量(mg)と時間との関係は以下の図のとおりで、吸着量は168時間までは増加を続けその後平衡状態となった。
精密持続点滴装置を用い、タクロリムス注射液をPVC製の輸液チューブを用いて滴下させ、滴下した注射液についてタクロリムス含量を測定した結果、タクロリムスの残存率(スタート時の値を100％として算出)は、30分～1時間後に約75％と最も低く、その後徐々に回復した。
一方、PE(ポリエチレン)製又はO(ポリオレフィン)製の輸液チューブでは、含量低下は認められなかった。
14.2.2 本剤を滴下制御方式の輸液ポンプを用いて投与した際、添加剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60の界面活性作用によって点滴筒内の一滴の大きさが小さくなり、ポンプの設定値に比べ実際の液量が少なくなるとの報告がある。そのため、正確な投与を行うには、シリンジポンプ又は流量制御方式の輸液ポンプを使用いただきたい旨を記載した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.11.適用上の注意
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プログラフ注射液の配合変化について、以下の点にご注意ください1）。
・本剤はアルカリ性で分解されやすいので、特に溶解時強アルカリ性を呈する薬剤(アシクロビル、ガンシクロビル等)とは混注しないこと。
・「アステラス製薬医療従事者向け情報サイト(Astellas Medical Net)https://amn.astellas.jp/」を参照いただくか、弊社医薬情報担当者までご連絡ください。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅳ.8.他剤との配合変化（物理化学的変化）
配合変化表はこちらをご参照ください。
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