メディカルアフェアーズ情報
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プログラフカプセル・顆粒の効能又は効果は、以下のとおりです1）。
〇下記の臓器移植における拒絶反応の抑制
腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植
〇骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制
〇重症筋無力症【カプセル0.5mg・1mg、顆粒のみ該当】
〇関節リウマチ(既存治療で効果不十分な場合に限る)【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
〇ループス腎炎(ステロイド剤の投与が効果不十分、又は副作用により困難な場合)【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
〇難治性(ステロイド抵抗性、ステロイド依存性)の活動期潰瘍性大腸炎(中等症～重症に限る)【カプセルのみ該当】
〇多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
効能又は効果に関連する注意2)
| 5.効能又は効果に関連する注意 ＜骨髄移植＞ 5.1 HLA適合同胞間移植では本剤を第一選択薬とはしないこと。 ＜重症筋無力症＞【カプセル0.5mg・1mg、顆粒のみ該当】 5.2 本剤を単独で使用した場合及びステロイド剤未治療例に使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。本剤の単独使用及びステロイド剤未治療例における使用の経験は少ない。 ＜関節リウマチ＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 5.3 過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。 ＜ループス腎炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 5.4 急性期で疾患活動性の高い時期に使用した際の本剤の有効性及び安全性は確立されていない。 ＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 5.5 治療指針等を参考に、難治性(ステロイド抵抗性、ステロイド依存性)であることを確認すること。 5.6 本剤による維持療法の有効性及び安全性は確立していない。 ＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル5mgのみ該当】 5.2 治療指針等を参考に、難治性(ステロイド抵抗性、ステロイド依存性)であることを確認すること。 5.3 本剤による維持療法の有効性及び安全性は確立していない。 |
(解説)
＜骨髄移植＞
5.1「拒絶反応及び移植片対宿主病の予防」における第Ⅲ相比較試験の追跡調査で、HLA適合同胞間移植患者の累積生存率は有意差はないものの対照薬に比べ劣った。また、米国でのHLA適合同胞間移植患者を対象にした第Ⅲ相比較試験では、2年累積生存率で対照薬に比べ有意に劣っていた。
＜重症筋無力症＞【カプセル0.5mg・1mg、顆粒のみ該当】
5.2 ステロイド非抵抗性重症筋無力症患者を対象とした臨床試験において、ステロイドから離脱できた症例がみられたが、その症例数は少なく、ステロイド非投与期間も限定的であった。また、市販後の調査において、ステロイド剤未治療例における使用例が報告されたことから、記載した。
＜関節リウマチ＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
5.3 本剤の関節リウマチに対する適応は、既存治療で効果不十分な場合に限られていることから、それらをより明確にするために具体的に記載した。
＜ループス腎炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
5.4 ループス腎炎において急性期のような疾患活動性の高い時期には、寛解導入を目的とした強力な免疫抑制を狙った初期治療が優先的に行われる。また、疾患活動性の高い状態における本剤の有効性及び安全性に関するエビデンスも得られていないことから、注意を喚起するために記載した。
＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
5.5 潰瘍性大腸炎の治療指針等によれば、難治性の潰瘍性大腸炎とは、ステロイド療法下にありながら、ステロイド抵抗性又はステロイド依存性を呈する状態であるとされている。これに基づいて本剤の適用を考慮する必要があるため、記載した。
5.6 タクロリムスの寛解導入剤としての臨床評価は行われているが、維持療法としての臨床評価は行われていないため、有効性及び安全性が確立していない旨を記載した。
＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル5mgのみ該当】
5.2 潰瘍性大腸炎の治療指針等によれば、難治性の潰瘍性大腸炎とは、ステロイド療法下にありながら、ステロイド抵抗性又はステロイド依存性を呈する状態であるとされている。これに基づいて本剤の適用を考慮する必要があるため、記載した。
5.3 タクロリムスの寛解導入剤としての臨床評価は行われているが、維持療法としての臨床評価は行われていないため、有効性及び安全性が確立していない旨を記載した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅴ.1.効能又は効果
2）インタビューフォーム Ⅴ.2.効能又は効果に関連する注意
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プログラフカプセル・顆粒の用法及び用量は以下のとおりです1）。
＜腎移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。維持量は1回0.06mg/kg、1日2回経口投与を標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
＜肝移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量し、維持量は1日量0.10mg/kgを標準とするが、症状に応じて適宜増減する。
＜心移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.03～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。また、拒絶反応発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.075～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
＜肺移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.05～0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、症状に応じて適宜増減し、安定した状態が得られた後には、徐々に減量して有効最少量で維持する。
＜膵移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
＜小腸移植の場合＞
通常、初期にはタクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。以後、徐々に減量して有効最少量で維持する。
＜骨髄移植の場合＞
通常、移植1日前よりタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与する。移植初期にはタクロリムスとして1回0.06mg/kgを1日2回経口投与し、以後、徐々に減量する。また、移植片対宿主病発現後に本剤の投与を開始する場合には、通常、タクロリムスとして1回0.15mg/kgを1日2回経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。
なお、本剤の経口投与時の吸収は一定しておらず、患者により個人差があるので、血中濃度の高い場合の副作用並びに血中濃度が低い場合の拒絶反応及び移植片対宿主病の発現を防ぐため、患者の状況に応じて血中濃度を測定し、トラフレベル(trough level)の血中濃度を参考にして投与量を調節すること。特に移植直後あるいは投与開始直後は頻回に血中濃度測定を行うことが望ましい。なお、血中トラフ濃度が20ng/mLを超える期間が長い場合、副作用が発現しやすくなるので注意すること。
＜重症筋無力症の場合＞【カプセル0.5mg・1mg、顆粒のみ該当】
通常、成人にはタクロリムスとして3mgを1日1回夕食後に経口投与する。
＜関節リウマチの場合＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
通常、成人にはタクロリムスとして3mgを1日1回夕食後に経口投与する。なお、高齢者には1.5mgを1日1回夕食後経口投与から開始し、症状により1日1回3mgまで増量できる。
＜ループス腎炎の場合＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
通常、成人にはタクロリムスとして3mgを1日1回夕食後に経口投与する。
＜潰瘍性大腸炎の場合＞【カプセルのみ該当】
通常、成人には、初期にはタクロリムスとして1回0.025mg/kgを1日2回朝食後及び夕食後に経口投与する。以後2週間、目標血中トラフ濃度を10～15ng/mLとし、血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与量を調節する。投与開始後2週以降は、目標血中トラフ濃度を5～10ng/mLとし投与量を調節する。
＜多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎の場合＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
通常、成人には、初期にはタクロリムスとして1回0.0375mg/kgを1日2回朝食後及び夕食後に経口投与する。以後、目標血中トラフ濃度を5～10ng/mLとし、血中トラフ濃度をモニタリングしながら投与量を調節する。
用法及び用量に関連する注意2)
| 7.用法及び用量に関連する注意 ＜効能共通＞ 7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度を測定すること。 【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 7.2 カプセルを使用するに当たっては、次の点に留意すること。 7.2.1 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない。［顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08］ 7.2.2 カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること。 【カプセル5mgのみ該当】 7.2 カプセルを使用するに当たっては、次の点に留意すること。 7.2.1 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない。［顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08］ 7.2.2 カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること。 【顆粒のみ該当】 7.2 顆粒を使用するに当たっては、次の点に留意すること。 7.2.1 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていない。［顆粒のカプセルに対するCmax比及びAUC比の平均値はそれぞれ1.18及び1.08］ 7.2.2 顆粒の使用は、原則として、カプセルの服用ができない場合、あるいは治療上0.5mgカプセル含量以下の投与量調節が必要な場合とすること。 7.2.3 カプセルと顆粒の切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。なお、切り換えあるいは併用に伴う吸収の変動がみられた場合には、必要に応じて投与量を調節すること。 7.3 高い血中濃度が持続する場合に腎障害が認められているので、血中濃度(およそ投与12時間後)をできるだけ20ng/mL以下に維持すること。 7.4 他の免疫抑制剤との併用により、過度の免疫抑制の可能性がある。特に、臓器移植において3剤あるいは4剤の免疫抑制剤を組み合わせた多剤免疫抑制療法を行う場合には、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合もあるが、移植患者の状態及び併用される他の免疫抑制剤の種類・投与量等を考慮して調節すること。 ＜肝移植、腎移植及び骨髄移植＞ 7.5 市販後の調査において、承認された用量に比べ低用量を投与した成績が得られているので、投与量 設定の際に考慮すること。 ＜骨髄移植＞ 7.6 クレアチニン値が投与前の25％以上上昇した場合には、本剤の25％以上の減量又は休薬等の適切な処置を考慮すること。 7.7 血中濃度が低い場合に移植片対宿主病が認められているので、移植片対宿主病好発時期には血中濃度をできるだけ10～20ng/mLとすること。 ＜重症筋無力症＞【カプセル0.5mg・1mg、顆粒のみ該当】 7.8 副作用の発現を防ぐため、投与開始3カ月間は1カ月に1回、以後は定期的におよそ投与12時間後の血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。また、本剤により十分な効果が得られた場合には、その効果が維持できる用量まで減量することが望ましい。 ＜関節リウマチ＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 7.9 高齢者には、投与開始4週後まで1日1.5mg投与として安全性を確認した上で、効果不十分例には、1日3mgに増量することが望ましい。また、増量する場合には、副作用の発現を防ぐため、およそ投与12時間後の血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 ＜ループス腎炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 7.10 副作用の発現を防ぐため、投与開始3カ月間は1カ月に1回、以後は定期的におよそ投与12時間後の血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。また、本剤を2カ月以上継続投与しても、尿蛋白などの腎炎臨床所見及び免疫学的所見で効果があらわれない場合には、投与を中止するか、他の治療法に変更することが望ましい。一方、本剤により十分な効果が得られた場合には、その効果が維持できる用量まで減量することが望ましい。 ＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 7.11 治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため、入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい。 7.12 原則、1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgとし、特に次の点に注意して用量を調節すること。 7.12.1 初回投与から2週間まで ・初回投与後12時間及び24時間の血中トラフ濃度に基づき、1回目の用量調節を実施する。 ・1回目の用量調節後少なくとも2日以上経過後に測定された2点の血中トラフ濃度に基づき、2回目の用量調節を実施する。 ・2回目の用量調節から1.5日以上経過後に測定された1点の血中トラフ濃度に基づき、2週時(3回目)の用量調節を実施する。 7.12.2 2週以降 ・投与開始後2週時(3回目)の用量調節から1週間程度後に血中トラフ濃度を測定し、用量調節を実施する。また、投与開始4週以降は4週間に1回を目安とし、定期的に血中トラフ濃度を測定することが望ましい。 7.12.3 用量調節にあたっては服薬時の食事条件(食後投与/空腹時投与)が同じ血中トラフ濃度を用いる。 7.13 カプセル剤のみを用い、0.5mg刻みの投与量を決定すること。 7.14 2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、投与を中止すること。 7.15 通常、3カ月までの投与とすること。 ＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル5mgのみ該当】 7.8 治療初期は頻回に血中トラフ濃度を測定し投与量を調節するため、入院又はそれに準じた管理の下で投与することが望ましい。 7.9 原則、1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgとし、特に次の点に注意して用量を調節すること。 7.9.1 初回投与から2週間まで ・初回投与後12時間及び24時間の血中トラフ濃度に基づき、1回目の用量調節を実施する。 ・1回目の用量調節後少なくとも2日以上経過後に測定された2点の血中トラフ濃度に基づき、2回目の用量調節を実施する。 ・2回目の用量調節から1.5日以上経過後に測定された1点の血中トラフ濃度に基づき、2週時(3回目)の用量調節を実施する。 7.9.2 2週以降 ・投与開始後2週時(3回目)の用量調節から1週間程度後に血中トラフ濃度を測定し、用量調節を実施する。また、投与開始4週以降は4週間に1回を目安とし、定期的に血中トラフ濃度を測定することが望ましい。 7.9.3 用量調節にあたっては服薬時の食事条件(食後投与/空腹時投与)が同じ血中トラフ濃度を用いる。 7.10 カプセル剤のみを用い、0.5mg刻みの投与量を決定すること。 7.11 2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、投与を中止すること。 7.12 通常、3カ月までの投与とすること。 ＜多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 7.16 1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgとし、血中トラフ濃度に基づき投与量を調節すること。 7.17 カプセル剤のみを用い、0.5mg刻みの投与量を決定すること。 7.18 投与開始時は原則としてステロイド剤を併用すること。また、症状が安定した後にはステロイド剤の漸減を考慮すること。 |
(解説)
＜効能共通＞
7.1 血液中のタクロリムスの多くは赤血球画分に分布し、薬物濃度を測定して用量を調節する際には全血中濃度を用いていることから、その旨を改めて記載した。
7.2 顆粒はカプセルと生物学的同等性が検証されていないため、カプセル又は顆粒使用時の留意点として、生物学的同等性が検証されていないこと、原則として使用する対象、両剤の切り換えあるいは併用に際して血中濃度を確認する旨記載した。さらに、「警告」の項にも両剤の切り換えあるいは併用時には血中濃度を確認する旨を記載すると共に、「薬物動態」の項に両剤投与時の血中濃度パラメータを記載し、医療関係者に注意を喚起した。
7.3 骨髄移植での腎障害発現例で、発現前に20ng/mLを超える血中濃度が多く認められた。そのため、骨髄移植では腎障害の悪化を防ぐため、クレアチニン値による投与量の減量あるいは休薬の目安を示した。
なお、血中濃度(およそ投与12時間後)をできるだけ20ng/mL以下に維持することについては、骨髄移植だけではなく、他の領域においても有用な情報と考え、共通の注意事項として記載した。
7.4 本剤による治療中に、他の免疫抑制剤が併用される可能性があるため、併用時における過度の免疫抑制に対する注意を喚起した。また、多剤免疫療法を実施する場合には、一般に本剤単独投与時に比べ、本剤の初期投与量を低く設定することが可能な場合があるが、対象患者の状態や併用薬剤を考慮しながら調節する必要があることから、注意事項として記載した。
＜肝移植、腎移植及び骨髄移植＞
7.5 「肝移植、骨髄移植、腎移植」について実施した市販後の調査結果を解析したところ、使用実態下では承認用量に比べ低用量が投与される傾向がみられたことから記載した。
＜骨髄移植＞
7.6 骨髄移植での腎障害発現例で、発現前に20ng/mLを超える血中濃度が多く認められた。そのため、骨髄移植では腎障害の悪化を防ぐため、クレアチニン値による投与量の減量あるいは休薬の目安を示した。
7.7 本剤の血中濃度と有効性・安全性の関係を検討したところ、gradeⅡ以上の急性GVHD発現例はいずれも発現時の血中トラフ濃度が10ng/mL以下であり、一方、腎障害発現例は発現前に血中濃度が20ng/mLを超える症例が多く認められた。これらのことから、移植片対宿主病の好発時期の血中濃度は10～20ng/mLを目標とすることが適当であると考えられた。
＜重症筋無力症＞【カプセル0.5mg・1mg、顆粒のみ該当】
7.8 移植領域では、本剤の副作用発現頻度に血中濃度依存性がみられており、重症筋無力症においても投与開始の比較的早期にはできるだけ血中濃度を測定し、血中濃度が高い場合には投与量を調節し、副作用の発現を抑制する必要がある。なお、重症筋無力症では血中濃度に関する情報が十分でなく、移植領域で得られた血中濃度に関する情報を一つの目安とするため、移植領域に合わせて測定時間はおよそ投与12時間後とした。
また、本剤の投与により寛解などの十分な効果が得られた場合には、徐々に減量を試みることが安全性上望ましい。
＜関節リウマチ＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
7.9 関節リウマチの高齢者における用法及び用量は「1.5mgを1日1回夕食後経口投与から開始し、症状により1日1回3mgまで増量できる」であることから、第Ⅲ相高齢者試験における用法及び用量を参考に、3mgへの増量のための目安を示した。
＜ループス腎炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
7.10 ループス腎炎の臨床試験において、血中濃度と有効性には明確な相関を認めず、有害事象発現例の血中濃度が必ずしも高いとは言えない結果が得られている。また、1回3mg、1日1回の長期投与によって、高い血中濃度が持続することはないと考えられるが、ループス腎炎は進行性かつ慢性の経過をとる腎障害であり、本剤が長期投与されることも考慮すると、安全性をより確たるものとし、定期的に血中濃度を測定することが望ましい。また本剤を漫然と投与することがないよう、無効と判断した場合には投与を中止する必要がある。なお第Ⅲ相試験において投与約1ヵ月(4週)以降で本剤群がプラセボ群に対して有意な改善を示していること、また臨床試験における無効中止例では、投与開始後概ね2ヵ月以上観察した後に腎炎所見及び免疫学的所見で効果が認められなかったとして中止されていることより、2ヵ月以上投与継続し無効であった場合には中止するか、他の治療法に変更することが望ましいとした。
さらに、本剤の効果が十分得られた場合は同一用量を漫然と継続投与するのではなく、安全性の観点から減量することが望ましい。
＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
7.11 本剤により有効で安全な潰瘍性大腸炎の治療を行うためには、治療初期に血中トラフ濃度に応じた頻回な投与量調節を必要とすることから、治療初期は入院又はそれに準じた管理が望ましい旨を記載した。
7.12 「臨床成績」の項の用量調節方法に沿って治療を行う際に、特に血中濃度モニタリング及び用量調節の実施時期、並びに食事条件が重要であることから、注意点を具体的に記載した。本剤の1日あたりの投与量の上限は0.3mg/kgとしているが、臨床現場では、早期に目標血中濃度に到達することが重要との考え方に基づき、初回投与時に1日あたり0.3mg/kg超の用量が投与される場合がある。市販後の調査において、初回投与時の1日あたりの投与量が0.3mg/kg超の症例においても、臨床的に大きな問題はないと考えられた。そのため、市販後の調査による使用実態を踏まえ、本剤の1日あたりの投与量の上限についての記載を「原則」と変更した。
7.13 潰瘍性大腸炎の適応を有するのはカプセル剤のみであるため、0.5mg刻みの用量調節となることから、その旨を記載した。
7.14 潰瘍性大腸炎において本剤の治療効果がみられるまでの期間は2週間以内と早く、この期間内に効果発現の兆候が認められない症例では継続投与によっても十分な改善が望めない可能性がある。そのため、副作用の発現を考慮すると、2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、本剤の投与を中止し、他の適切な治療に切り換えるのが望ましいことから、その旨を記載した。
7.15 本剤の投与によって潰瘍性大腸炎が臨床的寛解に至り、維持療法への切り換えが可能となる時期は本剤の投与開始よりおよそ3ヵ月であることから、投与期間の目安を設けた。
＜潰瘍性大腸炎＞【カプセル5mgのみ該当】
7.8 本剤により有効で安全な潰瘍性大腸炎の治療を行うためには、治療初期に血中トラフ濃度に応じた頻回な投与量調節を必要とすることから、治療初期は入院又はそれに準じた管理が望ましい旨を記載した。
7.9 「臨床成績」の項の用量調節方法に沿って治療を行う際に、特に血中濃度モニタリング及び用量調節の実施時期、並びに食事条件が重要であることから、注意点を具体的に記載した。本剤の1日あたりの投与量の上限は0.3mg/kgとしているが、臨床現場では、早期に目標血中濃度に到達することが重要との考え方に基づき、初回投与時に1日あたり0.3mg/kg超の用量が投与される場合がある。市販後の調査において、初回投与時の1日あたりの投与量が0.3mg/kg超の症例においても、臨床的に大きな問題はないと考えられた。そのため、市販後の調査による使用実態を踏まえ、本剤の1日あたりの投与量の上限についての記載を「原則」と変更した。
7.10 潰瘍性大腸炎の適応を有するのはカプセル剤のみであるため、0.5mg刻みの用量調節となることから、その旨を記載した。
7.11 潰瘍性大腸炎において本剤の治療効果がみられるまでの期間は2週間以内と早く、この期間内に効果発現の兆候が認められない症例では継続投与によっても十分な改善が望めない可能性がある。そのため、副作用の発現を考慮すると、2週間投与しても臨床症状の改善が認められない場合は、本剤の投与を中止し、他の適切な治療に切り換えるのが望ましいことから、その旨を記載した。
7.12 本剤の投与によって潰瘍性大腸炎が臨床的寛解に至り、維持療法への切り換えが可能となる時期は本剤の投与開始よりおよそ3ヵ月であることから、投与期間の目安を設けた。
＜多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
7.16 「用法及び用量に関連する注意」7.3にも記載しているとおり、本剤は移植領域でのデータ集積から、20ng/mL以上の血中濃度が持続すると腎機能障害等の副作用の発現頻度が増加することが認められていることから、副作用の発現を防ぐことを目的として、1日あたりの投与量の上限を0.3mg/kgと記載している。また、本剤による有効で安全な治療を行うためには、全血中トラフ濃度での調節が重要となるため、本剤投与後に測定された全血中トラフ濃度に基づき、投与量調節をすることとした。
7.17 多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎の適応を有するのは0.5mg及び1mgのカプセル剤のみであり、0.5mg刻みの用量調節となることから、その旨を記載した。
7.18 多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験では、本剤投与開始時よりステロイド剤が併用されており、症状の安定に伴い、ステロイド用量が減量される傾向がみられたため、その旨を記載した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅴ.3.(1)用法及び用量の解説
2）インタビューフォーム Ⅴ.4.用法及び用量に関連する注意
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プログラフカプセル・顆粒の警告は以下のとおりです1）。
1.警告
＜効能共通＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
1.1 本剤の投与において、重篤な副作用(腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
1.2 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていないので、切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。
＜効能共通＞【カプセル5mg、顆粒のみ該当】
1.1 本剤の投与において、重篤な副作用(腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等)により、致死的な経過をたどることがあるので、緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師が使用すること。
1.2 顆粒とカプセルの生物学的同等性は検証されていないので、切り換え及び併用に際しては、血中濃度を測定することにより製剤による吸収の変動がないことを確認すること。
＜臓器移植＞
1.3 本剤の投与は、免疫抑制療法及び移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで行うこと。
＜関節リウマチ＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
1.4 関節リウマチ治療に精通している医師のみが使用するとともに、患者に対して本剤の危険性や本剤の投与が長期にわたることなどを予め十分説明し、患者が理解したことを確認した上で投与すること。また、何らかの異常が認められた場合には、服用を中止するとともに、直ちに医師に連絡し、指示を仰ぐよう注意を与えること。
＜ループス腎炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
1.5 本剤の投与は、ループス腎炎の治療に十分精通している医師のもとで行うこと。
＜多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
1.6 本剤の投与は、多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎の治療法に十分精通している医師のもとで行うこと。
(解説) 2）
1.1 「重大な副作用」の項にも記載しているとおり、本剤の投与により、腎不全、心不全、感染症、全身痙攣、意識障害、脳梗塞、血栓性微小血管障害、汎血球減少症等の重篤な副作用が発現することが知られている。これらは致死的な経過をたどることもあるため、安全性を考慮し緊急時に十分に措置できる医療施設及び本剤についての十分な知識と経験を有する医師のもとで本剤をご使用いただくよう記載した。
1.2 顆粒はカプセルとの生物学的同等性が検証されていないため、「警告」の項を設けて両剤の切り換え又は併用に際して血中濃度を確認する旨記載するとともに、「用法及び用量に関連する注意」の項に顆粒(カプセル)使用時の留意点、「薬物動態」の項に両剤投与時の血中濃度パラメータを記載した。
1.3 臓器移植後の免疫抑制下ではさまざまな感染症、拒絶反応、副作用などが発現することがあり、個々の患者の状態に応じて免疫抑制剤の用量調節が必要である。また、本剤は個体間及び個体内での血中濃度のばらつきが大きいため、移植領域の専門医による血中トラフ濃度に応じた投与量の調節が必要となる。このため、移植患者の管理に精通している医師又はその指導のもとで本剤をご使用いただくよう記載した。
1.4 関節リウマチ患者に対し、本剤は十分にリスク・ベネフィットを勘案した上で適切に使用すべきであることから、関節リウマチの治療に精通している医師が使用することとした。
また、関節リウマチ患者は外来で管理される場合が多く、かつ本剤の投与が長期にわたることが想定されるため、患者に本剤の危険性等を十分説明し、患者が理解したことを確認した上で投与することとした。さらに、服用中に何らかの異常がみられた場合には適切な処置が必要になることから、本剤の服用を中止し、医師の指示を仰ぐよう記載した。
1.5 ループス腎炎は進行性かつ慢性の経過をとる腎障害で、ループス腎炎そのものが腎障害であること及び本剤が長期投与されることを考慮すると、他の領域よりも腎機能障害の発現予防にはより一層の注意喚起が必要である。また、現在の全身性エリテマトーデス(SLE)の治療実態からは、臓器障害を伴わない単なるSLE患者には免疫抑制剤である本剤の必要性が低く、さらに臨床試験成績では、ループス腎炎以外のSLE症状に対し有効性を示す明らかな成績は得られていない。このため、本剤の適正使用をより確たるものにする具体的方策として、本剤の使用をループス腎炎の治療に精通した医師に限定することとした。
1.6 多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎は、多発性筋炎・皮膚筋炎患者に高頻度で合併し、予後が悪く、急性進行性のものが多いことで知られている疾患である。そのため、発症初期から適切な治療法を選択することが、患者の生命予後に大きく影響することから、本剤を適正に使用するため、多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎の治療に精通した医師が本剤を使用するよう記載した。
引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム Ⅷ.1.警告内容とその理由
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プログラフカプセル・顆粒の禁忌は以下のとおりです1）。
2.禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 シクロスポリン又はボセンタン投与中の患者
2.3 カリウム保持性利尿剤投与中の患者
2.4 生ワクチンを接種しないこと
(解説)2）
2.1 一般に、ある薬剤の成分により過敏症を生じた患者に同一成分を含有する薬剤が再投与された場合、アレルギー症状を呈する可能性が高く、ショック等の重篤な副作用を生じるおそれがある。
2.2 タクロリムスは主に薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5により代謝される。シクロスポリンも本剤と同様にCYP3A4で代謝されるため、併用によりシクロスポリンの代謝が阻害され、血中濃度が上昇する可能性がある。ボセンタンについては、動物実験にて本剤との併用によりボセンタンの血漿中濃度が著しく増加することが知られている。また、ボセンタンはCYP3A4で代謝されること及びCYP3A4の誘導作用を有することから、併用によりタクロリムスの血中濃度が何らかの影響を受ける可能性がある。
2.3 本剤は高カリウム血症の発現頻度が高いことが知られており、カリウム保持性利尿剤(スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン)との併用により、高カリウム血症発現の可能性が高まるおそれがある。
2.4 明らかに免疫機能に異常のある疾患を有する者及び免疫抑制療法を受けている者に生ワクチンを接種すると、発症するおそれがあるとの報告があるため、本剤投与中の患者では生ワクチンの接種を禁忌とした。
引用：
1）電子化された添付文書
2）インタビューフォーム Ⅷ.2.禁忌内容とその理由
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プログラフカプセル・顆粒の作用機序は以下のとおりです1）。
タクロリムスの免疫抑制作用は、主としてT細胞による分化・増殖因子の産生を阻害することにより発揮されるが、この産生阻害はメッセンジャーRNAへの転写レベルで抑制されることに基づくと考えられている。タクロリムスは細胞内でタクロリムス結合蛋白(FKBP)と結合して作用を発揮すると考えられているが、この蛋白はシクロスポリン結合蛋白であるシクロフィリンとは全く異なることが明らかとなっている。この結合蛋白の相違がタクロリムスとシクロスポリンとの作用の相違及び強度の相違として現れていると思われる。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅵ.2.(1)作用部位・作用機序
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合併症・既往歴等のある患者へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.1 合併症・既往歴等のある患者 9.1.1 感染症のある患者 感染症が悪化する可能性がある。 【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】 9.1.2 関節リウマチに間質性肺炎を合併している患者 間質性肺炎が悪化する可能性がある。 9.1.3 肝炎ウイルスキャリアの患者 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。 9.1.4 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者 C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。 【カプセル5mg・顆粒のみ該当】 9.1.2 肝炎ウイルスキャリアの患者 肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化やC型肝炎の悪化の徴候や症状の発現に注意すること。免疫抑制剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。また、HBs抗原陰性の患者において、免疫抑制剤の投与開始後にB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎を発症した症例が報告されている。また、C型肝炎ウイルスキャリアの患者において、免疫抑制剤の投与開始後にC型肝炎の悪化がみられることがある。 9.1.3 C型肝炎直接型抗ウイルス薬が投与される患者 C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、本剤の増量が必要となった症例が報告されており、C型肝炎直接型抗ウイルス薬による抗ウイルス治療に伴い、使用中の本剤の用量調節が必要になる可能性がある。本剤を使用している患者にC型肝炎直接型抗ウイルス薬を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、本剤血中濃度のモニタリングを頻回に行うなど患者の状態を十分に観察すること。 |
(解説)
9.1.1 本剤等の免疫抑制剤の投与を受けた患者は細菌又はウイルス等に感染しやすく、肺炎あるいは敗血症等の重篤な感染症を発現することがある。また、既に感染症に罹患している場合はその症状を悪化させる可能性がある。
【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
9.1.2 関節リウマチに間質性肺炎を合併している患者では、本剤の投与により間質性肺炎が悪化する可能性がある。関節リウマチ患者に投与する場合は、発熱、咳嗽、呼吸困難などの呼吸器症状に注意する。
9.1.3 B型又はC型肝炎ウイルスキャリア患者において、本剤を含む免疫抑制剤の投与後に「B型肝炎ウイルスの再活性化及びC型肝炎の悪化」が報告されたことから、注意喚起のために記載した。なお、「重大な副作用」の項にも記載している。
9.1.4 C型肝炎直接型抗ウイルス薬(DAA)の「重要な基本的注意」の項に本剤併用時の注意が記載されている こと及び本剤の市販後においてもDAAによる治療中に本剤の血中濃度が変動した症例の報告があることから、本剤においても「特定の背景を有する患者に関する注意」(合併症・既往歴等のある患者)の項に追記し、注意喚起することとした。
【カプセル5mg・顆粒のみ該当】
9.1.2 B型又はC型肝炎ウイルスキャリア患者において、本剤を含む免疫抑制剤の投与後に「B型肝炎ウイルスの再活性化及びC型肝炎の悪化」が報告されたことから、注意喚起のために記載した。なお、「重大な副作用」の項にも記載している。
9.1.3 C型肝炎直接型抗ウイルス薬(DAA)の「重要な基本的注意」の項に本剤併用時の注意が記載されていること及び本剤の市販後においてもDAAによる治療中に本剤の血中濃度が変動した症例の報告があることから、本剤においても「特定の背景を有する患者に関する注意」(合併症・既往歴等のある患者)の項に追記し、注意喚起することとした。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(1)合併症・既往歴等のある患者
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腎機能障害患者へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.2 腎機能障害患者 腎障害が悪化する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 |
(解説)
＜効能共通＞
腎障害は高頻度に認められる副作用であり、使用理由あるいは原疾患に関わらず腎障害患者に本剤を投与して血中濃度が高くなった場合は腎障害が悪化する可能性がある。
＜関節リウマチ＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
関節リウマチにおける米国長期投与試験において、投与前のクレアチニン値が1.5～1.9mg/dLであった14例中3例において、1.9mg/dLを超える上昇が認められた。
＜ループス腎炎＞【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】
ループス腎炎は全身性エリテマトーデス(SLE)に合併する腎障害であるが、臨床試験において、他領域と比較して特有な副作用は認められていない。しかし腎障害の悪化にはより一層の注意が必要である。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(2)腎機能障害患者
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肝機能障害患者へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.3 肝機能障害患者 薬物代謝能が低下し、本剤血中濃度が上昇する可能性がある。副作用の発現を防ぐため、定期的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望ましい。 |
(解説)
タクロリムスは主に薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP3A5にて代謝されるため、肝障害を有する患者では薬物代謝能が低下し、本剤の血中濃度が上昇し、副作用が発現する可能性がある。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(3)肝機能障害患者
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生殖能を有する者へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は設定されておりません1）。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(4)生殖能を有する者
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妊婦へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.5 妊婦 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験(ウサギ)で催奇形作用、胎児毒性が報告されている。ヒトで胎盤を通過することが報告されている。妊娠中に本剤を投与された女性において、早産及び児への影響(低出生体重、先天奇形、高カリウム血症、腎機能障害）の報告がある。 |
(解説)
本剤の妊婦等への使用については、ウサギを用いた生殖発生毒性試験において催奇形性及び胎児毒性が確認されたため、1993年4月プログラフカプセル承認時より、「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人」への投与は「禁忌」としてきた。
2018年5月、妊婦等における最新の知見を電子添文に反映することを目的として、厚生労働省の事業として設置された「妊娠と薬情報センター情報提供ワーキンググループ委員会」は、本剤の電子添文における「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人」への投与について、「禁忌」の項から削除し、「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する」旨の注意喚起に改訂することが適切であると判断した。これを受け、当局が電子添文改訂案について検討した。
本件について、平成30年度第3回薬事・食品衛生審議会 医薬品等安全対策部会 安全対策調査会にて検討された結果、上記提案が了承され、今回の改訂に関する通知が発出された。
＜参考＞
国内外で本剤が投与された母親150例(177妊娠)のうち、妊娠期間が判明している123例中66例(53.7％)が37週以下の早産(平均妊娠期間は約35週)で、先天性異常は127例中5例(3.9％)で認められたが、共通の特徴は認められていない。また全体の48％が帝王切開による出産であり、体重が明らかな新生児119例の平均体重は2,599gで、胎児発育には影響を与えないものと考えられる。また自然流産は150例(177妊娠)中26例(14.6％)であったが、本剤投与患者ではより妊娠経過を追跡したと思われるため、一般集団に比べて高頻度とはいえないと考察している。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(5)妊婦
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授乳婦へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.6 授乳婦 本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。 |
(解説)
外国人肝移植患者で本剤を投与された妊婦の分娩3日後までの平均乳汁中濃度は0.79ng/mL(6例)であり、母体の平均血漿中濃度1.46ng/mL(15例)の約半分の移行が認められたとの報告がある。このため、安全性に配慮し、本剤使用中の授乳は避けることとした。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(6)授乳婦
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小児等へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.7 小児等 特に2歳未満の乳幼児例において、リンパ腫等の悪性腫瘍の発現の可能性が高い。 【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、重症筋無力症、関節リウマチ、ループス腎炎、潰瘍性大腸炎及び多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 【カプセル5mgのみ該当】骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 【顆粒のみ該当】骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び重症筋無力症では小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。 |
(解説)
【全製剤共通】本剤との因果関係が否定できないEpstein–Barrウイルスに関連したリンパ増殖性疾患あるいはリンパ腫が報告されている。特に、同ウイルス抗体の保有率が少ない2歳未満の乳幼児例の過免疫抑制時において発現の可能性が高くなると考えられる。
【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、重症筋無力症、関節リウマチ、ループス腎炎、潰瘍性大腸炎及び多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎において、低出生体重児、新生児、乳児及び幼児に対する臨床試験は実施していない。なお肝移植では小児に対し、骨髄移植及び腎移植においては低出生体重児・新生児・乳児・幼児を除く小児に対し、本剤の使用経験がある。また、市販後調査において、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植、重症筋無力症及び潰瘍性大腸炎における使用例が報告されているが、関節リウマチ、ループス腎炎、及び多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎においては報告されていない。
【カプセル5mgのみ該当】骨髄移植、腎移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎において低出生体重児、新生児、乳児及び幼児に対する臨床試験は実施していない。なお肝移植では小児に対し、骨髄移植及び腎移植においては低出生体重児・新生児・乳児・幼児を除く小児に対し、本剤の使用経験がある。また、市販後調査において、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び潰瘍性大腸炎における使用例が報告されている。
【顆粒のみ該当】心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び重症筋無力症において低出生体重児、新生児、乳児及び幼児に対する臨床試験は実施していない。なお肝移植では小児に対し、骨髄移植及び腎移植においては低出生体重児・新生児・乳児・幼児を除く小児に対し、本剤の使用経験がある。また、市販後調査において、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植及び重症筋無力症における使用例が報告されている。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(7)小児等
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高齢者へのプログラフカプセル・顆粒の投与における注意点は以下のとおりです1）。
| 9.8 高齢者 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下している。 【カプセル0.5mg・1mgのみ該当】患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下している。 |
(解説)
【全製剤共通】近年、高齢者の移植も実施されるようになり、また重症筋無力症においても市販後に高齢者への本剤使用経験がある。さらに、関節リウマチ領域においては他領域よりも高齢患者の割合が多いことを踏まえ、高齢者の投与に際しては患者の状態を観察しながら慎重に投与するよう記載した。高齢者では一般に生理機能(腎機能、肝機能、免疫機能等)が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.６.(8)高齢者
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プログラフカプセル・顆粒の副作用の情報はこちらをご参照ください。
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プログラフカプセル・顆粒の薬物動態に対する食事の影響については以下のとおりです1）。
健康成人にて食事による本剤の薬物動態パラメータへの影響を検討したところ、食直後及び食後1.5時間に経口投与した場合は空腹時に比べ有意にCmax及びAUCの低下がみられ、Tmaxは延長した。(外国人データ)
引用：
1）インタビューフォーム Ⅶ.1.(4)食事・併用薬の影響
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プログラフカプセル・顆粒の過量投与については以下のとおりです1）。
| 13.過量投与 13.1 症状 BUN上昇、クレアチニン上昇、悪心、手振戦、肝酵素上昇等が報告されている。 13.2 処置 特異的な解毒薬はない。透析によって除去されない。 |
(解説)
本剤の過量投与によるBUN、血清クレアチニン上昇、悪心、手振戦及び肝酵素上昇等が報告されていることから記載した。
これらの症例の過量投与時の処置として、本剤の一時投与中止、胃洗浄、活性炭投与及び痙攣予防や代謝酵素誘導による代謝促進を目的としたフェニトイン投与があげられる。
また、胃洗浄ならびに活性炭の効果を最大にするには本剤過量投与後1時間以内の処置が望ましく、血液透析は本剤が脂溶性で比較的分子が大きく、さらに広範囲の組織に分布することから有用ではないとの報告がある。
＜参考＞
本剤の過量投与12例の報告。12例中11例は単回投与、他の1例は2日間にわたり3度の投与による過量投与例である。過量投与の最高量は所定量の30倍であった。
12例中7例にBUN上昇及び血清クレアチニンの軽度上昇、悪心、手振戦及び肝機能異常がみられた。また、本剤による維持療法中の1例が腎不全、ヒストプラズマ症及び敗血症を発症したが、本剤との因果関係は不明であった。
これらの症状がみられた上記8例全例が投与中止あるいは所定量による投与再開にて症状が消失した。また、3度の投与で過量投与となった症例のタクロリムスの血中濃度は19ng/mL、単回投与例のタクロリムスの血中濃度は51.6～197ng/mLであった。
過量投与の処置として、(1)胃洗浄、(2)活性炭経口投与、(3)発作予防とチトクロームP450によるタクロリムスの代謝亢進を目的としたフェニトイン投与、(4)米国添付文書に記載の注意事項に従った十分な観察を行った。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.10.過量投与
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相互作用の情報はこちらをご参照ください。
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プログラフカプセル・顆粒の薬剤調製時の注意点は以下のとおりです1）。
| 14.適用上の注意【カプセルのみ該当】 14.1 薬剤交付時の注意 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。 |
(解説)
日薬連発第240号(平成8年3月27日付)及び第304号(平成8年4月18日付)「PTP誤飲対策について」に従い設定した。
引用：
1）インタビューフォーム Ⅷ.11.適用上の注意
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